Katepsin

Katepsin
Struktur katepsin K
Identifikasi
SimbolCTP
PfamPF00112
Klan PfamCL0125
InterProIPR000668
SMARTPept_C1
PROSITEPDOC00126
MEROPSC1
SCOP1aec
SUPERFAMILY1aec

Katepsin (dari kata Yunani Kuno καθεψειν, yang artinya "mencerna") adalah endoprotease yang ditemukan misalnya, di lisosom, eosinofil, dan osteoklas. Katepsin secara hidrolitik mendegradasi matriks ekstraseluler dan membran basal (protease adalah enzim pemecah protein). Katepsin terlibat misalnya dalam degradasi organel sel seperti mitokondria yang menua atau matriks tulang kolagen. Katepsin juga kemungkinan terlibat dalam angiogenesis, pembentukan pembuluh darah baru selama penyembuhan luka, dan dalam pertumbuhan tumor invasif.

Katesin kemungkinan terlibat dalam degradasi organel sel, seperti mitokondria yang menua atau matriks tulang kolagen.

Ahli bedah lambung Jerman Hansgeorg Pfisterer (lahir 1921)[1] berkontribusi pada penemuan katepsin, protein usus kecil yang terlibat dalam pencernaan protein.

Katepsin dapat dideteksi pada berbagai tumor seperti kanker pankreas sebagai penanda prediksi yang tidak menguntungkan.[2]

Katepsin ditemukan pada tahun 1929 oleh Richard Martin Willstätter dan Eugen Baumann.[3]

Sejarah

Istilah "katepsin" diciptakan pada tahun 1929 oleh Richard Martin Willstätter dan Eugen Bamann untuk menggambarkan aktivitas proteolitik leukosit dan jaringan pada pH yang sedikit asam (Willstätter & Bamann (1929) Hoppe-Seylers Z. Physiol. Chemie 180, 127-143). Catatan paling awal tentang "katepsin" yang ditemukan dalam pangkalan data MEDLINE (misalnya melalui PubMed) berasal dari Journal of Biological Chemistry pada tahun 1949.[4] Namun, referensi dalam artikel ini menunjukkan bahwa katepsin pertama kali diidentifikasi dan diberi nama sekitar pergantian abad ke-20. Sebagian besar pekerjaan awal ini dilakukan di laboratorium Max Bergmann, yang menghabiskan beberapa dekade pertama abad ini untuk mendefinisikan protease ini.[5]

Patut dicatat bahwa penelitian yang diterbitkan pada tahun 1930-an (terutama oleh Bergmann) menggunakan istilah "enzim katepsin" untuk merujuk pada keluarga protease yang luas yang mencakup papain, bromelin, dan katepsin itu sendiri.[6] Upaya awal untuk memurnikan dan mengkarakterisasi protease menggunakan hemoglobin terjadi pada saat kata "katepsin" menunjukkan satu enzim;[7] keberadaan beberapa anggota keluarga katepsin yang berbeda (misalnya B, H, L) tampaknya tidak dipahami pada saat itu. Namun, pada tahun 1937 Bergmann dan rekan-rekannya mulai membedakan katepsin berdasarkan sumbernya di tubuh manusia (misalnya katepsin hati, katepsin limpa).[5]

Klasifikasi

Signifikansi klinis

Katepsin terlibat dalam banyak proses fisiologis dan telah dikaitkan dengan sejumlah penyakit manusia. Katepsin sisteina telah menarik upaya penelitian yang signifikan sebagai target obat.[8][9]

Katepsin A

Kekurangan protein ini dikaitkan dengan berbagai bentuk galaktosialidosis. Aktivitas katepsin A dalam lisat lesi metastasis melanoma secara signifikan lebih tinggi daripada dalam lisat fokus primer. Katepsin A meningkat pada otot yang sedikit terpengaruh oleh distrofi otot dan penyakit denervasi.

Katepsin B

Katepsin B dapat berfungsi sebagai beta-sekretase 1, membelah protein prekursor amiloid untuk menghasilkan amiloid beta.[17] Ekspresi berlebihan protein yang dikodekan, yang merupakan anggota keluarga peptidase C1, telah dikaitkan dengan adenokarsinoma esofagus dan tumor lainnya.[18] Katepsin B juga telah terlibat dalam perkembangan berbagai tumor manusia[10] termasuk kanker ovarium.

Katepsin D

Katepsin D (suatu protease aspartat) tampaknya memecah berbagai substrat seperti fibronektin dan laminin. Tidak seperti beberapa katepsin lainnya, katepsin D memiliki beberapa aktivitas protease pada pH netral.[19] Tingkat enzim yang tinggi dalam sel tumor tampaknya dikaitkan dengan peningkatan invasivitas.

Katepsin K

Katepsin K adalah kolagenase manusia dan mamalia yang paling ampuh. Katepsin K terlibat dalam osteoporosis, suatu penyakit di mana penurunan kepadatan tulang menyebabkan peningkatan risiko patah tulang. Osteoklas adalah sel-sel penyerap tulang dalam tubuh, dan mereka mengeluarkan katepsin K untuk memecah kolagen, komponen utama matriks protein non-mineral tulang.[20] Diantara katepsin lainnya, katepsin K berperan dalam metastasis kanker melalui degradasi matriks ekstraseluler.[21] Penghapusan genetik katepsin S dan K pada mencit dengan aterosklerosis terbukti mengurangi ukuran lesi aterosklerotik.[22] Ekspresi katepsin K pada sel endotel yang dikultur diatur oleh tegangan geser.[23] Katepsin K juga telah terbukti berperan dalam artritis.[24]

Katepsin V

Katepsin L mencit homolog dengan katepsin V manusia.[25] Katepsin L mencit telah terbukti berperan dalam adipogenesis dan intoleransi glukosa pada mencit. Katepsin L mendegradasi fibronektin, reseptor insulin (IR), dan reseptor faktor pertumbuhan mirip insulin 1 (IGF-1R). Mencit yang kekurangan katepsin L terbukti memiliki jaringan adiposa yang lebih sedikit, kadar glukosa dan insulin serum yang lebih rendah, lebih banyak subunit reseptor insulin, lebih banyak transporter glukosa 4 (GLUT4) dan lebih banyak fibronektin daripada kontrol tipe liar.[26]

Penghambat

Lima peptida siklik menunjukkan aktivitas penghambatan terhadap katepsin L, B, H, dan K manusia.[27] Beberapa penghambat telah mencapai uji klinis, menargetkan katepsin K dan S sebagai terapi yang menjanjikan untuk osteoporosis, osteoartritis, dan nyeri kronis. Penghambat katepsin K relakatib, balikatib, dan odanakatib dihentikan masing-masing selama uji klinis pada fase I, II, dan III karena efek samping yang merugikan.[28] SAR114137, suatu penghambat katepsin S, tidak berlanjut melewati fase I untuk nyeri kronis. Pada tahun 2022, STI-1558, suatu penghambat katepsin L, menerima izin FDA untuk memulai studi fase I untuk mengobati Covid-19.[29]

Zimografi katepsin

Zimografi adalah jenis elektroforesis gel yang menggunakan gel poliakrilamida yang dikopolimerisasi dengan substrat untuk mendeteksi aktivitas enzim. Zimografi katepsin memisahkan berbagai katepsin berdasarkan migrasinya melalui gel poliakrilamida yang dikopolimerisasi dengan substrat gelatin. Elektroforesis berlangsung dalam kondisi non-reduksi, dan enzim dilindungi dari denaturasi menggunakan leupeptin.[30] Setelah konsentrasi protein ditentukan, jumlah protein jaringan yang sama dimasukkan ke dalam gel. Protein kemudian dibiarkan bermigrasi melalui gel. Setelah elektroforesis, gel dimasukkan ke dalam pendapar renaturasi untuk mengembalikan katepsin ke konformasi aslinya. Gel kemudian dimasukkan ke dalam pendapar aktivasi dengan pH tertentu dan dibiarkan berinkubasi semalaman pada suhu 37 °C. Langkah aktivasi ini memungkinkan katepsin untuk mendegradasi substrat gelatin. Ketika gel diwarnai menggunakan pewarna Coomassie briliant blue, area gel yang masih mengandung gelatin tampak berwarna biru. Area gel tempat katepsin aktif tampak sebagai "pita putih". Protokol zimografi katepsin ini telah digunakan untuk mendeteksi jumlah femtomol katepsin K matang.[30] Katepsin yang berbeda dapat diidentifikasi berdasarkan jarak migrasinya karena berat molekulnya: katepsin K (~37 kDa), V (~35 kDa), S (~25 kDa), dan L (~20 kDa). Katepsin memiliki tingkat pH spesifik di mana mereka memiliki aktivitas proteolitik optimum. Katepsin K mampu mendegradasi gelatin pada pH 7 dan 8, tetapi tingkat pH ini tidak memungkinkan aktivitas katepsin L dan V. Pada pH 4, katepsin V aktif, tetapi katepsin K tidak. Menyesuaikan pH pendapar aktivasi dapat memungkinkan identifikasi lebih lanjut dari jenis katepsin.[31]

Referensi

  1. ^ Walter Habel (Hrsg.): Wer ist wer? Das deutsche Who’s who. 24. Ausgabe. Schmidt-Römhild, Lübeck 1985, ISBN 3-7950-2005-0, S. 945.
  2. ^ Marco Niedergethmann, Birgit Wostbrock, Jörg W. Sturm, Frank Willeke, Stefan Post, Ralf Hildenbrand: Prognostic impact of cysteine proteases cathepsin B and cathepsin L in pancreatic adenocarcinoma. (PDF) In: Pancreas, Band 29, Nr. 3, Oktober 2004, S. 204–211.
  3. ^ Wolf-Dieter Müller-Jahncke, Chistoph Friedrich, Ulrich Meyer (dalam bahasa Jerman), Arzneimittelgeschichte (edisi ke-2., überarbeitete und erweiterte Auflage), Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, hal. 114, ISBN 978-3-8047-2113-5 
  4. ^ Maver ME, Greco AE (December 1949). "The hydrolysis of nucleoproteins by cathepsins from calf thymus". J. Biol. Chem. 181 (2): 853–60. doi:10.1016/S0021-9258(18)56608-4. PMID 15393803.
  5. ^ a b Bergmann M, Fruton JS (July 1936). "Regarding the general nature of catheptic enzymes". Science. 84 (2169): 89–90. Bibcode:1936Sci....84...89B. doi:10.1126/science.84.2169.89. PMID 17748131.
  6. ^ Bergmann M, Fruton JS (June 1, 1937). "On proteolytic enzymes XV. Regarding the general nature of intracellular proteolytic enzymes". The Journal of Biological Chemistry. 119: 35–46. doi:10.1016/S0021-9258(18)74429-3.
  7. ^ Anson, M. L. (September 1936). "The estimation of cathepsin with hemoglobin and the partial purification of cathepsin". The Journal of General Physiology. 20 (4): 565–574. doi:10.1085/jgp.20.4.565. PMC 2141516. PMID 19873011.
  8. ^ Novinec, Marko; Lenarčič, Brigita (1 June 2013). "Papain-like peptidases: structure, function, and evolution". BioMolecular Concepts. 4 (3): 287–308. doi:10.1515/bmc-2012-0054. PMID 25436581. S2CID 2112616.
  9. ^ Turk, Vito; Stoka, Veronika; Vasiljeva, Olga; Renko, Miha; Sun, Tao; Turk, Boris; Turk, Dušan (January 2012). "Cysteine cathepsins: From structure, function and regulation to new frontiers". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. 1824 (1): 68–88. doi:10.1016/j.bbapap.2011.10.002. PMC 7105208. PMID 22024571.
  10. ^ a b Nomura T, Katunuma N (February 2005). "Involvement of cathepsins in the invasion, metastasis and proliferation of cancer cells" (PDF). J. Med. Invest. 52 (1–2): 1–9. doi:10.2152/jmi.52.1. PMID 15751268.
  11. ^ Lipton P (October 1999). "Ischemic cell death in brain neurons". Physiol. Rev. 79 (4): 1431–568. doi:10.1152/physrev.1999.79.4.1431. PMID 10508238.
  12. ^ Xu J, Wang H, Ding K, Lu X, Li T, Wang J, Wang C, Wang J (Oct 24, 2013). "Inhibition of cathepsin S produces neuroprotective effects after traumatic brain injury in mice". Mediators of Inflammation. 2013 (2013) 187873. doi:10.1155/2013/187873. PMC 3824312. PMID 24282339.
  13. ^ Yamashima T (2013). "Reconsider Alzheimer's disease by the 'calpain-cathepsin hypothesis'--a perspective review". Progress in Neurology. 105: 1–23. doi:10.1016/j.pneurobio.2013.02.004. PMID 23499711. S2CID 39292302.
  14. ^ Raptis SZ, Shapiro SD, Simmons PM, Cheng AM, Pham CT (June 2005). "Serine protease cathepsin G regulates adhesion-dependent neutrophil effector functions by modulating integrin clustering". Immunity. 22 (6): 679–91. doi:10.1016/j.immuni.2005.03.015. PMID 15963783.
  15. ^ Chandran K (2005). "Endosomal Proteolysis of the Ebola Virus Glycoprotein Is Necessary for Infection". Science. 308 (5728): 1643–1645. Bibcode:2005Sci...308.1643C. doi:10.1126/science.1110656. PMC 4797943. PMID 15831716.
  16. ^ Im E, Kazlauskas A (March 2007). "The role of cathepsins in ocular physiology and pathology". Exp. Eye Res. 84 (3): 383–8. doi:10.1016/j.exer.2006.05.017. PMID 16893541.
  17. ^ Hook, Gregory; Hook, Vivian; Kindy, Mark (2011-01-01). "The cysteine protease inhibitor, E64d, reduces brain amyloid-β and improves memory deficits in Alzheimer's disease animal models by inhibiting cathepsin B, but not BACE1, β-secretase activity". Journal of Alzheimer's Disease. 26 (2): 387–408. doi:10.3233/JAD-2011-110101. ISSN 1875-8908. PMC 4317342. PMID 21613740.
  18. ^ Habibollahi, Peiman; Figueiredo, Jose-Luiz; Heidari, Pedram; Dulak, Austin M; Imamura, Yu; Bass, Adam J.; Ogino, Shuji; Chan, Andrew T; Mahmood, Umar (2012). "Optical Imaging with a Cathepsin B Activated Probe for the Enhanced Detection of Esophageal Adenocarcinoma by Dual Channel Fluorescent Upper GI Endoscopy". Theranostics. 2 (2): 227–234. doi:10.7150/thno.4088. PMC 3296470. PMID 22400064.
  19. ^ Lkhider M, Castino R, Bouguyon E, Isidoro C, Ollivier-Bousquet M (2004). "Cathepsin D released by lactating rat mammary epithelial cells is involved in prolactin cleavage under physiological conditions". Journal of Cell Science. 117 (Pt 21): 5155–5164. doi:10.1242/jcs.01396. PMID 15456852.
  20. ^ Shi GP, Chapman HA, Bhairi SM, DeLeeuw C, Reddy VY, Weiss SJ (January 1995). "Molecular cloning of human cathepsin O, a novel endoproteinase and homologue of rabbit OC2" (PDF). FEBS Lett. 357 (2): 129–34. Bibcode:1995FEBSL.357..129S. doi:10.1016/0014-5793(94)01349-6. hdl:2027.42/116965. PMID 7805878. S2CID 28099876.
  21. ^ Gocheva V, Joyce JA (January 2007). "Cysteine cathepsins and the cutting edge of cancer invasion". Cell Cycle. 6 (1): 60–4. doi:10.4161/cc.6.1.3669. PMID 17245112.
  22. ^ Lutgens E, Lutgens SP, Faber BC, Heeneman S, Gijbels MM, de Winther MP, Frederik P, van der Made I, Daugherty A, Sijbers AM, Fisher A, Long CJ, Saftig P, Black D, Daemen MJ, Cleutjens KB (January 2006). "Disruption of the cathepsin K gene reduces atherosclerosis progression and induces plaque fibrosis but accelerates macrophage foam cell formation". Circulation. 113 (1): 98–107. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.561449. PMID 16365196.
  23. ^ Platt MO, Ankeny RF, Shi GP, Weiss D, Vega JD, Taylor WR, Jo H (March 2007). "Expression of cathepsin K is regulated by shear stress in cultured endothelial cells and is increased in endothelium in human atherosclerosis". Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 292 (3): H1479–86. doi:10.1152/ajpheart.00954.2006. PMID 17098827.
  24. ^ Salminen-Mankonen HJ, Morko J, Vuorio E (February 2007). "Role of cathepsin K in normal joints and in the development of arthritis". Curr Drug Targets. 8 (2): 315–23. doi:10.2174/138945007779940188. PMID 17305509.
  25. ^ Brömme D, Li Z, Barnes M, Mehler E (February 1999). "Human cathepsin V functional expression, tissue distribution, electrostatic surface potential, enzymatic characterization, and chromosomal localization". Biochemistry. 38 (8): 2377–85. doi:10.1021/bi982175f. PMID 10029531.
  26. ^ Yang M, Zhang Y, Pan J, Sun J, Liu J, Libby P, Sukhova GK, Doria A, Katunuma N, Peroni OD, Guerre-Millo M, Kahn BB, Clement K, Shi GP (August 2007). "Cathepsin L activity controls adipogenesis and glucose tolerance". Nat. Cell Biol. 9 (8): 970–7. doi:10.1038/ncb1623. PMC 3065497. PMID 17643114.
  27. ^ Bratkovič, et al. (2005). "Affinity selection to papain yields potent peptide inhibitors of cathepsins L, B, H, and K.". Biochemical and Biophysical Research Communications. 332 (3): 897–903. Bibcode:2005BBRC..332..897B. doi:10.1016/j.bbrc.2005.05.028. PMID 15913550.
  28. ^ Mullard, Asher (2016-10-01). "Merck & Co. drops osteoporosis drug odanacatib". Nature Reviews Drug Discovery (dalam bahasa Inggris). 15 (10): 669. doi:10.1038/nrd.2016.207. ISSN 1474-1784. PMID 27681784. S2CID 10186583.
  29. ^ Cooley, Brian (July 19, 2022). ""Sorrento Therapeutics Announces the FDA IND Clearance of STI-1558, An Oral M(pro) and Cathepsin L Inhibitor to Treat COVID-19"". Sorrento Therapeutics, Inc. Diarsipkan dari asli tanggal December 10, 2022. Diakses tanggal September 1, 2022.
  30. ^ a b Li WA, Barry ZT, Cohen JD, Wilder CL, Deeds RJ, Keegan PM, Platt MO (June 2010). "Detection of femtomole quantities of mature cathepsin K with zymography". Anal. Biochem. 401 (1): 91–8. doi:10.1016/j.ab.2010.02.035. PMID 20206119.
  31. ^ Wilder CL, Park KY, Keegan PM, Platt MO (December 2011). "Manipulating substrate and pH in zymography protocols selectively distinguishes cathepsins K, L, S, and V activity in cells and tissues". Arch. Biochem. Biophys. 516 (1): 52–7. doi:10.1016/j.abb.2011.09.009. PMC 3221864. PMID 21982919.

Pranala luar

Templat:Serine endopeptidases Templat:Aspartic acid proteases Templat:Cysteine proteases Templat:Granule contents

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.
Kembali kehalaman sebelumnya