Mivakurium klorida


Mivakurium klorida
Data klinis
Nama dagangMivacron
Nama lainbis[3-[6,7-dimetoksi-2-metil-1-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]-3,4-dihidro-1H-isokuinolin-2-il]propil] okt-4-enedioat
AHFS/Drugs.comInternational Drug Names
Rute
pemberian		IV
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
  • hanya dengan resep
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas100% (IV)
Metabolismeester hidrolisis oleh kolinesterase plasma
Pengenal
  • (1R,1'R)-2,2'-[[(4E)-1,8-dioksookt-4-ena-1,8-diil]bis(oksipropana-3,1-diil)]bis[6,7-dimetoksi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoksibenzil)-1,2,3,4-tetrahidroisokuinolinium]
Nomor CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
Data sifat kimia dan fisik
RumusC58H80N2O14+2
Massa molar1.029,28 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • C[N+]1(CCc2cc(c(cc2[C@H]1Cc3cc(c(c(c3)OC)OC)OC)OC)OC)CCCOC(=O)CC/C=C/CCC(=O)OCCC[N+]4(CCc5cc(c(cc5[C@H]4Cc6cc(c(c(c6)OC)OC)OC)OC)OC)C.[Cl-].[Cl-]
  • InChI=1S/C58H80N2O14.2ClH/c1-59(25-21-41-35-47(63-3)49(65-5)37-43(41)45(59)29-39-31-51(67-7)57(71-11)52(32-39)68-8)23-17-27-73-55(61)19-15-13-14-16-20-56(62)74-28-18-24-60(2)26-22-42-36-48(64-4)50(66-6)38-44(42)46(60)30-40-33-53(69-9)58(72-12)54(34-40)70-10;;/h13-14,31-38,45-46H,15-30H2,1-12H3;2*1H/q+2;;/p-2/b14-13+;;/t45-,46-,59?,60?;;/m1../s1
  • Key:WMSYWJSZGVOIJW-ONUALHDOSA-L

Mivakurium klorida (sebelumnya dikenal sebagai BW1090U81, BW B1090U, atau BW1090U) adalah obat penghambat neuromuskular non-depolarisasi durasi pendek[1] atau relaksan otot rangka dalam kategori obat penghambat neuromuskular non-depolarisasi,[2] digunakan sebagai tambahan dalam anestesi untuk memfasilitasi intubasi endotrakeal[3] dan untuk memberikan relaksasi otot lurik selama pembedahan atau ventilasi mekanis.

Sejarah

Mivakurium merupakan generasi kedua obat penghambat neuromuskular tetrahidroisokuinolinium dalam rangkaian panjang antagonis reseptor asetilkolina nikotinik yang disintesis oleh Mary M. Jackson dan James C. Wisowaty, PhD (keduanya ahli kimia di Laboratorium Pengembangan Kimia di Burroughs Wellcome Co., Research Triangle Park, NC) bekerja sama dengan John J. Savarese MD (yang saat itu adalah seorang ahli anestesi di Departemen Anestesi, Fakultas Kedokteran Harvard di Rumah Sakit Umum Massachusetts, Boston, MA).

Secara spesifik, mivakurium pertama kali disintesis pada tahun 1981. Studi struktur-aktivitas awal telah mengonfirmasi bahwa sifat besar dari entitas "benzilisokuinolinium" memberikan mekanisme aksi non-depolarisasi. Saturasi parsial cincin benzilisokuinolin terhadap cincin tetrahidroisokuinolin menghasilkan peningkatan potensi molekul yang lebih jauh tanpa efek merugikan pada sifat farmakologis lainnya: temuan kunci ini mendorong adopsi cepat struktur tetrahidroisokuinolinium sebagai blok pembangun standar (bersama dengan ikatan 1-benzil), dan inilah alasan utama mengapa referensi "benzilisokuinolinium" yang terus-menerus dan tidak beralasan merupakan penyebutan yang keliru untuk semua agen penghambat neuromuskular yang diperkenalkan secara klinis dan saat ini digunakan dalam kelas ini karena semuanya, pada kenyataannya merupakan turunan tetrahidroisokuinolin. Oleh karena itu, menurut definisi belum pernah ada dalam sejarah praktik anestesi klinis penggunaan agen penghambat neuromuskular benzilisokuinolin.

Warisan mivakurium dan memang sepupunya yang sangat dekat yakni doksakurium klorida, merujuk kembali pada sintesis sejumlah senyawa mengikuti hubungan struktur-aktivitas yang mendorong para peneliti untuk menemukan pengganti yang ideal untuk suksinilkolina (suksametonium). Baik mivakurium maupun doksakurium adalah keturunan dari upaya awal yang giat untuk mensintesis agen non-depolarisasi yang kuat dengan farmakofor yang berasal dari kombinasi silang agen non-depolarisasi, yakni laudeksium, dan agen depolarisasi yang terkenal yakni suksinilkolina (suksametonium klorida). Ironisnya, laudeksium sendiri diciptakan oleh kombinasi silang antara agen non-depolarisasi prototipikal yakni d-tubokurarin, dan agen depolarisasi yakni dekametonium. Dari tahun 1950-an hingga 1970-an, konsep masa kini tentang agen penghambat neuromuskular dengan onset cepat dan durasi aksi yang sangat pendek belum berakar: para peneliti dan dokter masih mencari pengganti yang kuat tetapi tidak mengalami depolarisasi, tanpa pelepasan histamin dan efek "rekurarisasi" yang ditakuti yang terlihat pada tubokurarin, dan yang lebih penting tidak adanya mekanisme aksi depolarisasi seperti yang terlihat pada suksinilkolina dan dekametonium.

Struktur

Mivakurium adalah molekul simetris yang terdapat sebagai campuran tiga dari dua puluh isomer yang mungkin: isomerisme tersebut berasal dari kiralitas pada posisi karbon C-1 dari kedua cincin tetrahidroisokuinolinium, serta kedua kepala nitrogen (onium) bermuatan positif, dan diastereomerisme E/Z pada ikatan rangkap C=C dari jembatan diester okt-4-ena. Dengan demikian, karena simetri dan kiralitasnya ketiga isomer mivakurium adalah (E)-1R,1'R,2R,2'R, (diidentifikasi sebagai BW1217U84), (E)-1R,1'R,2R,2'S, (BW1333U83) dan (E)-1R,1'R,1'S,2'S, (BW1309U83). Ketiganya juga dikenal sebagai mivakurium cis-cis, cis-trans, dan trans-trans. Proporsinya adalah; (E)-cis-cis 6% dari campuran, (E)-cis-trans 36% dari campuran, dan (E)-trans-trans 56% dari campuran. Tidak seperti potensi isomer cis-cis dari atrakurium (juga dikenal sebagai 51W89 dan akhirnya diproduksi sebagai obat cisatrakurium), isomer cis-cis dari mivakurium memiliki potensi terendah sebagai relaksan otot jika dibandingkan dengan dua stereoisomer lainnya. Ia memiliki sekitar 10% aktivitas dari masing-masing dua struktur lainnya.

Orientasi kedua atom O pada jembatan mengarah ke sisi THIQ gugus karbonil C=O, sedangkan pada atrakurium atom O berada di sisi "jembatan". Gugus-gugus pada atrakurium merupakan ikatan "ester terbalik". Hal ini membuat degradasi hidrolisis ester oleh kolinesterase plasma lebih menguntungkan.

Farmakologi

Dengan sepuluh gugus metoksi -OCH3, mivakurium merupakan obat penghambat neuromuskular yang lebih poten dibandingkan atrakurium (yang memiliki delapan gugus), tetapi kurang poten dibandingkan doksakurium klorida (yang memiliki dua belas gugus).

Seperti penghambat neuromuskular non-depolarisasi lainnya, aksi farmakologis mivakurium bersifat antagonis terhadap reseptor asetilkolina nikotinik. Namun, tidak seperti penghambat neuromuskular non-depolarisasi lainnya, mivakurium dimetabolisme oleh kolinesterase plasma (mirip dengan agen penghambat neuromuskular depolarisasi suksinilkolina).[4]

Farmakologi klinis

Uji klinis pertama mivakurium (BW1090U), pada tahun 1984, dilakukan pada kohort 63 pasien AS yang menjalani anestesi bedah[5] di Harvard Medical School di Rumah Sakit Umum Massachusetts, Boston, MA. Data awal dari penelitian tersebut mengonfirmasi bahwa agen ini menghasilkan tingkat keparahan pelepasan histamin yang jauh lebih rendah daripada yang diamati dengan agen pendahulunya yang diuji secara klinis, yakni BW785U77[6][7] dan BWA444U,[8] yang dihentikan dari pengembangan klinis lebih lanjut. Mivakurium tidak menunjukkan durasi aksi yang sangat pendek yang terlihat dengan BW785U; sedangkan, BW A444U menghasilkan durasi aksi menengah.

Mivakurium adalah penghambat neuromuskular yang dapat terurai secara hayati karena degradasinya oleh kolinesterase plasma, esterase tersebut dengan cepat menghidrolisis satu gugus ester, menghasilkan dua metabolit mono-kuartener, yang salah satunya masih memiliki gugus ester utuh. Ester kedua dimetabolisme jauh lebih lambat, meskipun ketiadaan struktur bis-kuartener secara efektif menghentikan aksi penghambatan neuromuskular.

Ketersediaan

Mivakurium tersedia di seluruh dunia. Obat ini tidak tersedia di Amerika Serikat pada tahun 2006 karena masalah produksi, tetapi diperkenalkan kembali pada tahun 2016.[9]

Referensi

  1. ^ Ihmsen H, Schmidt J, Schwilden H, Schmitt HJ, Muenster T (May 2009). "Influence of disease progression on the neuromuscular blocking effect of mivacurium in children and adolescents with Duchenne muscular dystrophy". Anesthesiology. 110 (5): 1016–1019. doi:10.1097/ALN.0b013e31819daf31. PMID 19352159.
  2. ^ Stout RG, Shine TS, Silverman DG, Brull SJ (September 2004). "Recovery of neuromuscular function after a combination of mivacurium and rocuronium". The Yale Journal of Biology and Medicine. 77 (5–6): 149–154. PMC 2259125. PMID 15989744.
  3. ^ Dempsey EM, Al Hazzani F, Faucher D, Barrington KJ (July 2006). "Facilitation of neonatal endotracheal intubation with mivacurium and fentanyl in the neonatal intensive care unit". Archives of Disease in Childhood. Fetal and Neonatal Edition. 91 (4): F279 – F282. doi:10.1136/adc.2005.087213. PMC 2672731. PMID 16464937.
  4. ^ Naguib M, Aniskevich S, Brull SJ (2015). "Reversal of neuromuscular blockade.". Dalam Johnson KB (ed.). Clinical Pharmacology for Anesthesiology. McGraw Hill. ISBN 978-0-07-173616-9.
  5. ^ Basta SJ, Savarese JJ, Ali HH, Scott RP, Gargarian M, Embree PB, Murphy B, Weakly JN, Batson AG (1985). "The neuromuscular pharmacology of BW B1090u in anesthetized patients". Anesthesiology. 63 (3): A318. doi:10.1097/00000542-198509001-00318.
  6. ^ Savarese JJ, Ali HH, Basta SJ, Ramsey FM, Rosow CE, Lebowitz PW, Lineberry CG, Cloutier G (1980). "Clinical neuromuscular pharmacology of Bw785u, an ultra-short-acting nondepolarizing ester neuromuscular blocking agent". Anesthesiology. 53 (3): S274. doi:10.1097/00000542-198009001-00274.
  7. ^ Ali HH, Savarese JJ, Basta SJ, Ramsey F, Rosow CE, Lebowitz PW (1980). "Prediction of clinical neuromuscular Ed95 of Bw785u from low dose studies in awake volunteers". Anesthesiology. 53 (3): S275. doi:10.1097/00000542-198009001-00275.
  8. ^ Savarese JJ, Ali HH, Basta SJ, Sunder N, Moss J, Gionfriddo MA, et al. (April 1983). "The clinical pharmacology of BW A444U. A nondepolarizing ester relaxant of intermediate duration". Anesthesiology. 58 (4): 333–341. doi:10.1097/00000542-198304000-00006. PMID 6220623. S2CID 22212818.
  9. ^ Soto RG, Dunipace D (May 2017). "Mivacurium: Return of a Drug Seeking an Indication?". ASA Monitor. 81 (5): 30–31.

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.
Kembali kehalaman sebelumnya