Neratinib

Neratinib
Data klinis
Nama dagangNerlynx, Hernix
Nama lainHKI-272
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa617034
License data
Kategori
kehamilan
  • AU: D
Rute
pemberian		Oral
Kelas obatAntineoplastik
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Pengenal
  • (2E)-N-[4-[[3-Kloro-4-[(piridin-2-il)metoksi]fenil]amino]-3-siano-7-etoksikuinolin-6-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamida
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.241.512 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC30H29ClN6O3
Massa molar557,05 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • CCOc1cc2ncc(C#N)c(Nc3ccc(OCc4ccccn4)c(Cl)c3)c2cc1NC(=O)C=CCN(C)C
  • InChI=1S/C30H29ClN6O3/c1-4-39-28-16-25-23(15-26(28)36-29(38)9-7-13-37(2)3)30(20(17-32)18-34-25)35-21-10-11-27(24(31)14-21)40-19-22-8-5-6-12-33-22/h5-12,14-16,18H,4,13,19H2,1-3H3,(H,34,35)(H,36,38)/b9-7+ checkY
  • Key:JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N checkY
 ☒NcheckY (what is this?)  (verify)

Neratinib (INN) adalah obat antikanker penghambat tirosin kinase yang digunakan untuk pengobatan kanker payudara.[3][4]

Efek samping yang paling umum adalah diare, yang memengaruhi hampir semua pasien. Efek samping umum lainnya termasuk mual (merasa sakit), muntah, kelelahan, sakit perut, ruam, penurunan nafsu makan, stomatitis (mulut yang sakit dan meradang), dan spasmofili otot.[4]

Sejarah

Neratinib ditemukan dan awalnya dikembangkan oleh Wyeth; Pfizer melanjutkan pengembangan hingga Fase III pada kanker payudara, dan melisensikannya kepada Puma Biotechnology pada tahun 2011.[5]

Neratinib disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada Juli 2017, untuk pengobatan tambahan yang diperpanjang pada orang dewasa dengan kanker payudara stadium awal yang mengalami ekspresi/amplifikasi HER2 berlebihan (setelah terapi adjuvan berbasis trastuzumab).[6][7][8] Persetujuan didasarkan pada uji coba ExteNET (NCT00878709), uji coba multisenter, acak, buta ganda, terkontrol plasebo terhadap neratinib setelah pengobatan adjuvan trastuzumab.[7][8][9]

Neratinib disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada Agustus 2018.[4]

Penggunaan medis

Di Uni Eropa dan Amerika Serikat, neratinib diindikasikan untuk pengobatan tambahan lanjutan pada orang dewasa dengan kanker payudara stadium awal (reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2) yang mengalami ekspresi/amplifikasi HER2 berlebih dan kurang dari satu tahun setelah penyelesaian terapi berbasis trastuzumab tambahan sebelumnya.[3][4]

Di Amerika Serikat, obat ini juga diindikasikan, dalam kombinasi dengan kapesitabin, untuk pengobatan orang dewasa dengan kanker payudara HER2-positif stadium lanjut atau metastatik yang telah menerima dua atau lebih regimen berbasis anti-HER2 sebelumnya dalam pengaturan metastatik.[3]

Kontraindikasi

Wanita hamil tidak boleh mengonsumsinya, dan wanita tidak boleh hamil saat mengonsumsinya; serta wanita menyusui tidak boleh menggunakannya; karena dapat membahayakan janin atau bayi.[3]

Efek samping

Neratinib dapat menyebabkan diare yang mengancam jiwa pada beberapa orang dan diare ringan hingga sedang pada hampir semua orang, orang yang mengonsumsinya juga berisiko mengalami komplikasi diare seperti dehidrasi dan ketidakseimbangan elektrolit. Demikian pula, ada risiko kerusakan hati yang parah dan banyak pasien mengalaminya; yang meliputi kelelahan, mual, muntah, nyeri atau nyeri tekan di kuadran kanan atas, demam, ruam, dan kadar eosinofil yang tinggi.[3]

Selain itu, lebih dari 10% orang yang mengonsumsinya mengalami mual, sakit perut, muntah, luka di bibir, sakit perut, penurunan nafsu makan, ruam, dan spasmofili otot.[3]

Interaksi

Orang yang mengonsumsi neratinib harus menghindari penggunaan bersamaan dengan agen penurun asam lambung, termasuk penghambat pompa proton dan antagonis reseptor H2. Antasida dapat diminum setidaknya tiga jam sebelum atau setelah pemberian neratinib.[3]

Obat-obatan yang menghambat CYP3A4 meningkatkan aktivitas neratinib dan dapat memperburuk efek samping, dan obat-obatan yang menginduksi CYP3A4 membuat neratinib kurang aktif dan dapat mengurangi efektivitasnya. Neratinib juga menghambat p-glikoprotein dan secara efektif meningkatkan dosis obat-obatan seperti digoksin yang bergantung padanya untuk eliminasi.[3]

Farmakologi

Seperti lapatinib dan afatinib, neratinib merupakan penghambat ganda dari kinase reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER2) dan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR).[10][11] Ia menghambatnya dengan mengikat secara kovalen rantai samping sisteina pada protein tersebut.[12] Tidak seperti penghambat nonkovalen terkait, neratinib efektif melawan varian resisten T790M dari EGFR.[13]

Neratinib memiliki IC50 sebesar 59 nM terhadap HER2 dan menunjukkan penghambatan lemah terhadap KDR dan Scr dengan nilai IC50 masing-masing 0,8 μM dan 1,4 μM. Pada sel BT474, neratinib mengurangi autofosforilasi HER2, dan menghambat ekspresi siklin D1 sementara penurunan proliferasi telah diamati pada sel A431 ketika diobati dengan neratinib pada konsentrasi 3 atau 5 nM.[14] Pada model xenograft dengan tumor 3T3/neu, pemberian neratinib secara oral pada 10, 20, 40 atau 80 mg/kg mampu menghambat pertumbuhan tumor sementara pada model SK-OV-3 dosis 5 dan 60 mg/kg secara signifikan menghambat pertumbuhan tumor.[15]

Biologi sel

Neratinib ditemukan dapat secara signifikan mengurangi jumlah HER2 yang dilepaskan oleh vesikel ekstraseluler dan meningkatkan kapasitas endositosis yang dimediasi klatrin. Namun, meskipun terjadi penurunan sinyal yang dimediasi HER2, neratinib hanya memberikan efek yang moderat pada pengangkutan HER2 pada IC50 sebesar 6 nM pada sel SKBR3.[16]

Kimia

Neratinib adalah turunan 4-anilino-3-siano kuinolina.[3]

Referensi

  1. ^ "Summary Basis of Decision (SBD) for Nerlynx". Health Canada. 23 Oktober 2014. Diakses tanggal 29 Mei 2022.
  2. ^ "Nerlynx 40 mg Film-coated Tablets - Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc). Diakses tanggal 13 November 2020.
  3. ^ a b c d e f g h i j "Nerlynx- neratinib tablet". DailyMed. 6 Agustus 2020. Diakses tanggal 13 November 2020.
  4. ^ a b c d e "Nerlynx EPAR". European Medicines Agency (EMA). 17 September 2018. Diakses tanggal 13 November 2020. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  5. ^ "Puma Acquires Global Rights to Pfizer's Phase III Breast Cancer Drug Neratinib". GEN. 6 Oktober 2011. Diarsipkan dari asli tanggal 20 September 2018. Diakses tanggal 6 Februari 2018.
  6. ^ "Nerlynx (neratinib maleate) Tablets". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 21 Agustus 2017. Diarsipkan dari asli tanggal 14 November 2020. Diakses tanggal 13 November 2020.
  7. ^ a b "FDA approves new treatment to reduce the risk of breast cancer returning". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 17 Juli 2017. Diarsipkan dari asli tanggal 11 Desember 2019. Diakses tanggal 13 November 2020. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  8. ^ a b "FDA approves neratinib for extended adjuvant treatment of early stage HER2-positive breast cancer". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 17 Juli 2017. Diarsipkan dari asli tanggal 12 Juni 2019. Diakses tanggal 13 November 2020. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  9. ^ "Drug Trials Snapshot: Nerlynx". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 17 Juli 2017. Diarsipkan dari asli tanggal 12 Juni 2019. Diakses tanggal 13 November 2020. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  10. ^ Baselga J, Coleman RE, Cortés J, Janni W (November 2017). "Advances in the management of HER2-positive early breast cancer". Critical Reviews in Oncology/Hematology. 119: 113–122. doi:10.1016/j.critrevonc.2017.10.001. PMC 5662944. PMID 29042085.
  11. ^ Minami Y, Shimamura T, Shah K, LaFramboise T, Glatt KA, Liniker E, et al. (Juli 2007). "The major lung cancer-derived mutants of ERBB2 are oncogenic and are associated with sensitivity to the irreversible EGFR/ERBB2 inhibitor HKI-272". Oncogene. 26 (34): 5023–5027. doi:10.1038/sj.onc.1210292. PMID 17311002.
  12. ^ Singh J, Petter RC, Baillie TA, Whitty A (April 2011). "The resurgence of covalent drugs". Nature Reviews. Drug Discovery. 10 (4): 307–317. doi:10.1038/nrd3410. PMID 21455239. S2CID 5819338.
  13. ^ Yun CH, Mengwasser KE, Toms AV, Woo MS, Greulich H, Wong KK, et al. (Februari 2008). "The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (6): 2070–2075. Bibcode:2008PNAS..105.2070Y. doi:10.1073/pnas.0709662105. PMC 2538882. PMID 18227510.
  14. ^ Schwab CL, English DP, Black J, Bellone S, Lopez S, Cocco E, et al. (Oktober 2015). "Neratinib shows efficacy in the treatment of HER2 amplified carcinosarcoma in vitro and in vivo". Gynecologic Oncology. 139 (1): 112–117. doi:10.1016/j.ygyno.2015.08.002. PMC 4587290. PMID 26260909.
  15. ^ Ma Y, Lin Z, Fallon JK, Zhao Q, Liu D, Wang Y, Liu F (November 2015). "New mouse xenograft model modulated by tumor-associated fibroblasts for human multi-drug resistance in cancer". Oncology Reports. 34 (5): 2699–2705. doi:10.3892/or.2015.4265. PMC 4583831. PMID 26352907.
  16. ^ Santamaria S, Gagliani MC, Bellese G, Marconi S, Lechiara A, Dameri M, et al. (Juli 2021). "Imaging of Endocytic Trafficking and Extracellular Vesicles Released Under Neratinib Treatment in ERBB2+ Breast Cancer Cells". The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 69 (7): 461–473. doi:10.1369/00221554211026297. PMC 8246527. PMID 34126793.

Pranala luar

  • "Neratinib". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. Diarsipkan dari asli tanggal 28 Oktober 2019.
  • "Neratinib maleate". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. Diarsipkan dari asli tanggal 16 November 2020.
  • "Neratinib maleate". National Cancer Institute. 27 Juli 2017.
  • "Neratinib maleate". NCI Drug Dictionary. National Cancer Institute.
  • Nomor uji klinis NCT00878709 for "Study Evaluating The Effects Of Neratinib After Adjuvant Trastuzumab In Women With Early Stage Breast Cancer (ExteNET)" di ClinicalTrials.gov

Templat:Extracellular chemotherapeutic agents Templat:Growth factor receptor modulators

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.
Kembali kehalaman sebelumnya