Onkometabolisme

Onkometabolisme adalah bidang studi yang mempelajari perubahan metabolisme pada sel-sel yang ada dalam lingkungan mikro tumor (tumor microenvinronment, TME) dan bagaimana perubahan tersebut mendukung proses onkogenesis (pembentukan kanker) serta progresi tumor menjadi kondisi neoplastik.^[1]

Terdapat perbedaan yang signifikan dalam proses metabolisme pada sel kanker yang memiliki kapasitas pertumbuhan dan kelangsungan hidup (survivability) yang lebih tinggi, dibandingkan dengan sel-sel non-tumorigenik.^[2] Perubahan metabolisme ini dapat dijelaskan oleh Efek Warburg, yakni sebuah observasi pada sel-sel kanker yang menyatakan bahwa terdapat peningkatan laju penyerapan glukosa dan produksi laktat, bahkan ketika terdapat oksigen; dengan kata lain, glikolisis aerobik.^[3]^[1] Dalam sel kanker, terdapat perubahan metabolisme yang menyebabkan sel-sel kanker tersebut bersifat lebih onkogenik, sehingga memfasilitasi sel tersebut untuk berprofilerasi (memperbanyak diri) dengan lebih efektif.^[1] Perubahan ini tidak hanya meningkatkan kemampuan sel untuk tumbuh dan memperbanyak diri, tetapi juga memungkinkan sel-sel kanker untuk menembus dan menginvasi jaringan lain dari tubuh, sebuah proses yang dinamakan metastasis.^[1]

Reaksi kimia dan jalur-jalur biokimia yang terkait dengan perubahan metabolisme pada sel-sel kanker biasanya dipicu oleh perubahan pada onkogen, yaitu gen yang berpotensi menyebabkan kanker.^[4] Gen-gen ini bisa berfungsi normal dan aktif dalam keadaan fisiologis normal, menghasilkan metabolit dalam jumlah yang sesuai. Akan tetapi, gen dengan peningkatan regulasi (upregulation) karena kerusakan DNA dapat meningkatkan produksi metabolit ini secara signifikan, yang kemudian memicu terjadinya tumorigenesis. Metabolit tersebut dikenal sebagai onkometabolit dan bisa dijadikan sebagai biomarker.^[5]

Sejarah

Pada tahun 1920-an, Otto Heinrich Warburg menemukan suatu fenotipe bioenergetik yang mengejutkan yang umum ditemukan pada sebagian besar sel tumor. Warburg mengamati bahwa sel-sel tumor memiliki ketergantungan yang lebih tinggi dari biasanya pada proses fermentasi asam laktat untuk memproduksi energi.^[1]

Karena penemuan penting ini, Warburg dianggap sebagai "Bapak Onkometabolisme."^[1] Meskipun dasar-dasar bidang penelitian ini sudah ada sejak era 1920-an, temuan Warburg baru belakangan ini diterima dan diakui kalangan ilmiah.^[1] Selama lebih dari sepuluh tahun terakhir, eksplorasi dalam bidang onkologi semakin berfokus pada bagaimana perubahan jalur metabolisme mempengaruhi perkembangan kanker dan fungsi sel-sel imun.^[6] Hal ini mendorong meningkatnya ketertarikan peneliti dalam mengkarakterisasi perubahan metabolisme yang terjadi pada sel-sel yang berada di dalam lingkungan mikro tumor (TME).^[6]

Efek Warburg

Sel normal memanfaatkan mitokondria untuk mengoksidasi glukosa ketika oksigen tersedia (kondisi aerobik).^[1] Di lain sisi, dalam kondisi tanpa oksigen (anaerobik), glukosa normalnya diubah menjadi laktat. Otto Warburg, pada tahun 1920-an, mengungkapkan bahwa sel kanker menggunakan glukosa dalam jumlah yang lebih banyak meskipun terdapat oksigen, dan oleh karenya, menghasilkan lebih banyak laktat^[7]. Fenomena ini, yang juga dikenal sebagai efek Warburg, telah teridentifikasi pada berbagai jenis tumor, termasuk kanker kolorektal,^[8] payudara,^[9] paru-paru,^[10] dan glioblastoma.^[11]

Penelitian lanjutan mengkonfirmasi efek Warburg. Misalnya, DeBerardinis et al. pada tahun 2007^[12] menginkubasi sel dalam kondisi teroksigenasi dengan glukosa berlabel ¹³C yang kemudian diperfusi menggunakan glukosa biasa sebelum dilakukan analisis metabolomik. DeBerardinis et al. mengamati bahwa meskipun kadar oksigen tinggi, hasil analisis metabolomik menunjukkan bahwa metabolit glikolitik ada dalam kadar yang tinggi.^[12] Studi ini membuktikan hipotesis dari Warburg dengan menggunakan metode analitik yang lebih modern.^[7]^[12] Fantin et al. menemukan bahwa ketika enzim laktat dehidrogenase yang mengubah piruvat menjadi laktat dihambat, kemampuan sel kanker untuk tumbuh juga akan ikut terhambat. Hal ini menunjukkan bahwa tumorigenesis bergantung pada energi dari glikolisis.^[13]

Berdasarkan pengamatannya, Warburg menyimpulkan bahwa mitokondria pada sel-sel kanker yang memiliki peningkatan glikolisis aerobik ini tidak berfungsi sama sekali. Warburg menyebutnya sebagai "kerusakan respirasi" (respiration injury).^[1] Meski demikian, beberapa saintis menyangsikan hal ini.^[14] Pada tahun 1956, penelitian menunjukkan bahwa sitokrom yang utuh dan fungsional yang terdeteksi pada sebagian besar sel tumor. Penemuan ini dengan jelas menunjukkan bahwa disfungsi mitokondria tidak terjadi, karena sitokrom yang utuh dan masih fungsional.^[14] Selain itu, Potter et al. juga memberikan bukti yang signifikan bahwa fosforilasi oksidatif dan siklus Krebs yang normal tetap ada pada sebagian besar tumor ganas, menambah semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa sebagian besar kanker menunjukkan efek Warburg dengan tetap mempertahankan mitokondria yang fungsional.^[7]^[15]

Dang et al. pada tahun 2008^[16] memberikan bukti bahwa bagian jaringan tumor yang digunakan dalam eksperimen Warburg seharusnya lebih tipis untuk konstanta difusi oksigen yang digunakan, menyiratkan bahwa irisan jaringan yang diteliti sebagian mengalami hipoksia (keadaan minim oksigen) dan jarak difusi kritis yang dihitung adalah 470 mikrometer.^[15] Akibatnya, terjadi perdebatan dan diskusi yang tak ada habisnya tentang penemuan Warburg, sehingga menarik minat para ilmuwan di seluruh dunia. Hal ini membantu meningkatnya popularitas dan perhatian dunia akademis pada pentingnya penelitian metabolisme sel pada kanker dan sel imun, serta penggunaan teknologi modern untuk menemukan apa saja jalur-jalur yang terkait dengan onkometabolisme, dan bagaimana jalur-jalur tersebut dimodifikasi sebagai target terapeutik yang berpotensi.

Pemrograman ulang metabolisme

Sel-sel karsinogenik mengalami pemrograman ulang metabolisme (metabolic reprogamming) selama onkogenesis. Dalam proses ini, onkometabolit memainkan peran penting. Pada kanker, terdapat beberapa jalur metabolisme yang diprogram ulang yang membantu sel bertahan hidup ketika nutrisi menjadi langka. Sebagai contoh, sel akan melakukan glikolisis aerobik, yakni peningkatan fluks glikolitik meskipun terdapat oksigen yang cukup (efek Warburg). Glikolisis aerobik memungkinkan senyawa-senyawa intermediet glikolisis menjadi reaktan bagi jalur metabolisme tambahan untuk memenuhi kebutuhan metabolisme sel karsinogenik yang membelah dengan cepat.^[17] Jalur metabolisme terprogram ulang lain yang ditemukan adalah gain of function dari onkogen MYC. Gen ini mengkodekan faktor transkripsi yang meningkatkan ekspresi sejumlah gen yang terlibat dalam pertumbuhan anabolik melalui metabolisme mitokondria.^[18]