Sakubitril

Sakubitril

Data klinis
Nama lain	AHU-377
License data	EU EMA: yes
Kode ATC	C09DX04 (WHO) (kombinasi dengan valsartan)
Pengenal
Nama IUPAC asam 4-{[(2S,4R)-1-(4-Bifenilil)-5-etoksi-4-metil-5-okso-2-pentanil]amino}-4-oksobutanoat
Nomor CAS	149709-62-6 Y
PubChem CID	9811834
DrugBank	DB09292
ChemSpider	7987587
UNII	17ERJ0MKGI
KEGG	D10225
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID20164370
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C24H29NO5
Massa molar	411,50 g·mol−1
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
SMILES CCOC(=O)[C@H](C)C[C@@H](Cc1ccc(-c2ccccc2)cc1)NC(=O)CCC(=O)O
InChI InChI=1S/C24H29NO5/c1-3-30-24(29)17(2)15-21(25-22(26)13-14-23(27)28)16-18-9-11-20(12-10-18)19-7-5-4-6-8-19/h4-12,17,21H,3,13-16H2,1-2H3,(H,25,26)(H,27,28)/t17-,21+/m1/s1 Key:PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N

Sakubitril (/səˈkjuːbɪtrɪl/; INN) adalah obat antihipertensi yang digunakan dalam kombinasi dengan valsartan. Obat kombinasi sakubitril/valsartan, yang dikenal selama uji coba sebagai LCZ696, adalah pengobatan untuk gagal jantung.^[1] Obat ini disetujui berdasarkan proses peninjauan prioritas FDA untuk digunakan pada gagal jantung pada 7 Juli 2015.

Sakubitril adalah bakal obat yang diaktifkan menjadi sakubitrilat (LBQ657) melalui de-etilasi melalui esterase.^[2] Sakubitrilat menghambat enzim neprilisin,^[3] yang bertanggung jawab atas degradasi peptida natriuretik atrium dan otak, dua peptida penurun tekanan darah yang bekerja terutama dengan mengurangi volume darah.^[4] Selain itu, neprilisin mendegradasi berbagai peptida termasuk bradikinin,^[5] mediator inflamasi.

Sintesis sakubritil skala besar dimulai dengan 4-bromo-1,1'-bifenil, yang diubah menjadi pereaksi Grignard yang sesuai; ini direaksikan secara langsung dengan (S)-epiklorohidrin secara regioselektif di situs epoksida yang kurang tersubstitusi.^[6][7]

Reaksi Mitsunobu dengan suksinimida dilakukan, diikuti oleh hidrolisis asam dari gugus pelindung suksinimida, hidrolisis alkil klorida menggunakan natrium hidroksida dan perlindungan amina bebas dengan gugus tert-butoksikarbonil (Boc). Alkohol primer dioksidasi menggunakan pemutih dengan TEMPO sebagai katalis. Aldehida ini mengalami reaksi Wittig untuk ester tak jenuh α.β, yang diubah menjadi litium karboksilat melalui hidrolisis menggunakan litium hidroksida dalam etanol berair. Hidrogenasi asimetris menggunakan katalis rutenium dan ligan bisfosfin kiral membentuk stereosentrum kedua. Karboksilat diesterifikasi melalui reaksi dengan tionil klorida untuk membentuk asil klorida, yang direaksikan dengan etanol. Kondisi asam di mana asil klorida dihasilkan mengakibatkan penghilangan gugus Boc, yang memungkinkan reaksi langsung amina dengan suksinat anhidrida dengan adanya piridina sebagai basa.