Nach seinem Schulabschluss am Liceo classico Antonio Genovesi studierte De Nicola Jura an der Università degli Studi di Napoli Federico II, die er 1896 mit der laurea in giurisprudenza verließ.
Nach dem Sturz Mussolinis erfand er eine Kompromisslösung, um den mittlerweile diskreditierten König in seinen wichtigsten Funktionen ersetzen zu können, ohne ihn zur Abdankung zu zwingen; KronprinzUmberto wurde zum Statthalter über das Königreich.
De Nicola wurde nach dem Ende des Faschismus Mitglied des Partito Liberale Italiano und war vom 28. Juni 1946 bis zum 1. Januar 1948 provisorisches Staatsoberhaupt der Republik, sodann bis zum 11. Mai 1948 amtierender Staatspräsident auf Grund der I. Übergangsbestimmung der italienischen Verfassung. Von 1951 bis 1952 war De Nicola als Senator auf Lebenszeit Präsident des italienischen Senats. Vom 25. Dezember 1955 bis zum 26. März 1957 war er Mitglied des italienischen Verfassungsgerichts, der Corte costituzionale, ab 23. Januar 1956 als dessen erster Präsident.
Obwohl er niemals Ministerpräsident oder Minister war, ist er die bisher einzige Person, die vier der wichtigsten Ämter im italienischen Staat (d. h. die Staatspräsidentschaft, das Amt des Präsidenten der beiden Kammern und den Vorsitz des Verfassungsgerichtshofs) innehatte. De Nicola ist zudem der bisher einzige Präsident Italiens, der nicht in der Hauptstadt Rom starb.