Nach dem Schulbesuch schrieb sich Ryan Duffy an der University of Wisconsin–Madison ein und machte dort 1910 seinen Abschluss. 1912 folgte das juristische Examen an der Law School dieser Universität. Im selben Jahr wurde er in die Anwaltskammer aufgenommen und begann in seinem Heimatort Fond du Lac als Jurist zu praktizieren. Während des Ersten Weltkrieges diente er ab 1917 in der US Army; bei seinem Abschied im Jahr 1919 hatte er den Rang eines Majors erreicht. Danach kehrte er in seine Kanzlei nach Fond du Lac zurück.
Ohne zuvor ein politisches Amt bekleidet zu haben, wurde Duffy 1932 von den Demokraten für die Wahl zum US-Senat aufgestellt. Er traf auf den Republikaner John B. Chapple, der zuvor in der Primary seiner Partei Amtsinhaber John J. Blaine bezwungen hatte, und setzte sich gegen diesen durch, woraufhin er am 4. März 1933 in den Kongress einzog. Beim Versuch der Wiederwahl scheiterte er seinerseits sechs Jahre später am Republikaner Alexander Wiley, weshalb er seinen Senatssitz am 3. Januar 1939 abgeben musste.