D'origine arménienne par sa mère, Adrienne Barbeau fait ses débuts sur les planches de Broadway. Connue dans un premier temps pour son rôle à la télévision dans la série Maude, elle tourne ensuite sous la direction de John Carpenter dans Meurtre au 43e étage (1978).
Le , elle devient l'épouse du réalisateur (dont elle divorce en 1984). Ce dernier la fait également tourner dans Fog, aux côtés de Jamie Lee Curtis et Janet Leigh, puis aux côtés de Kurt Russell dans New York 1997 et The Thing.
Elle tourne parallèlement pour d'autres réalisateurs, toujours dans le registre du fantastique. On la retrouve en 1982 dans La Créature du marais, de Wes Craven, ou encore dans un des volets du film à sketchs Creepshow, de George A. Romero.
Nommée aux Golden Globes en 1977 en vue du titre de Best Supporting Actress - Television pour Maude (1972)
Nommée aux Satellite Awards en 2004 en vue d'un Golden Satellite Award pour une Best Performance by an Actress in a Supporting Role in a Series, Drama dans Carnivale (2003)