À la suite du traité de Grenade signé le , les monarques espagnol Ferdinand II d'Aragon et français Louis XII se partagent le royaume de Naples. L'application du traité génère de nouvelles tensions et la guerre reprend entre les deux souverains. C'est le début de la troisième guerre d'Italie.
Le général espagnol lance l'assaut au petit matin par une canonnade. Il rencontre une résistance farouche de la part des Français. Après quatre heures de tirs d'artillerie, une brèche est ouverte dans les murailles, par laquelle les soldats espagnols investissent la ville. S'ensuivent sept heures de combat à l'épée avant que La Palice soit blessé et fait prisonnier.
L'armée espagnole se retire rapidement vers Barletta pendant que Louis d'Armagnac se porte sur Ruvo pour secourir les Français. Apercevant le drapeau espagnol sur les murs de la ville, il comprend qu'il arrive trop tard et se retire.