Brian Kelly part pour Hollywood dans les années 1950. Après quelques petits rôles dans Aventures dans les îles et dans L'Homme à la carabine il joue dans deux séries télévisées de courte durée qui lancent sa carrière. Cependant, en 1964, il est choisi pour incarner Porter Ricks dans la série Flipper le dauphin, et reste connu aujourd'hui pour cette interprétation d'un père célibataire autonome et responsable.
En 1970, Brian Kelly est impliqué dans un accident de moto qui laisse sa jambe et son bras droit paralysés. Il est dédommagé financièrement, mais cet évènement brise sa carrière d'acteur. Par la suite, il décide de faire construire un studio de cinéma dans le but de produire des films, c'est ainsi qu'il est le producteur délégué du film Blade Runner, sorti en 1982.
Brian Kelly épouse en 1966 Laura Devon, dont il divorce quelques années plus tard. Il se remarie en 1973 avec Valérie Ann Romero dont il a deux enfants : une fille Hallie et un fils Devin.
En février2005, Brian Kelly meurt d'une pneumonie à deux jours de son soixante-quatorzième anniversaire.