Il est candidat à l'élection sénatoriale de 2010 face au républicain David Vitter, impliqué dans un scandale de prostitution quelques années plus tôt. Bien que Melancon soit un Blue Dog Democrat « pro-vie » et « pro-armes », Vitter le lie au président Barack Obama, impopulaire dans l'État[3]. Vitter est réélu avec 56,6 % des suffrages contre 37,7 % pour Melancon[4].
En décembre 2015, le nouveau gouverneur de Louisiane John Bel Edwards nomme Melancon secrétaire du département de la nature et de la pêche (Department of Wildlife and Fisheries)[5].