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Après avoir chanté en province, elle débute à La Scala de Milan en 1913, en Desdemona, et l'année suivante au Royal Opera House de Londres en Tosca et Mimi (La Bohème), avec Enrico Caruso. Bien qu'elle revienne en Italie régulièrement, la majeure partie de sa carrière se déroulera dans les Amériques. Elle débute au Metropolitan Opera de New York en 1916, en Tosca, elle y demeure six saisons consécutives, et y créé le rôle de Giorgetta dans Il tabarro, en 1918[4]. En 1922, alors que Maria Jeritza triomphe sur la scène new-yorkaise, elle débute à l'Opera de Chicago, et y reste attachée jusqu'en 1931.
Surnommée en Italie « La Duse de l'opéra », Claudia Muzio était une interprète intense et passionnée, avec une palette de couleurs vocales presque infinie, on la comparait à la grande actrice italienne Eleonora Duse, d'où son surnom. Sa beauté sur scène et son impact étaient renforcés par sa grande taille (près d'1,80 mètre[2]). Sa disparition prématurée, dans un hôtel de Rome, pour des causes discutées[2], n'a fait que renforcer sa légende.