Il commence sa carrière dans la Mid-Atlantic Hockey League, ligue amateur américaine en 2001. Il joue alors avec la Mission de Chicago. Avant la fin de l'année, il rejoint pour trois matchs les Wheat Kings de Brandon de la ligue junior Ligue de hockey de l'Ouest[2]. Au cours de la saison 2002-2003, il quitte les Wheat Kings pour rejoindre les Cougars de Prince George avec qui il accède pour la première fois de sa carrière aux séries éliminatoires de la LHOu, l'équipe perd tout de même au premier tour.
Au cours de la saison suivante, il joue encore dans la LAH et après avoir commencé la saison 2007-08 avec les IceHogs de Rockford de la LAH, il est appelé le pour jouer dans la LNH[4]. Le 30 novembre2007, il marque son premier tour du chapeau en carrière dans une victoire de 6-1 contre les Coyotes de Phoenix[5],[6].
Thrashers d'Atlanta / Jets de Winnipeg (2010-2019)
Le 27 octobre2018, Byfuglien marque son 500e point dans la LNH lors d'une victoire 2-1 contre les Red Wings de Détroit, devenant ainsi le 14e joueur de l'histoire repêché en huitième ronde ou plus tard à atteindre les 500 points[10].
Le , il voit son contrat être racheté par les Jets. Il devient alors joueur autonome sans compensation[11].