La carrière professionnelle d'Edwin van der Sar débute à l'Ajax, avec laquelle il dispute neuf rencontres lors de sa vingtième année. Après une saison blanche, il retrouve sa place en 1992, dispute 19 matches et gagne définitivement ses galons de titulaire. Grâce à sa grande taille (1,97 m), il règne dans les airs et sécurise sa défense lors des phases aériennes. Il apporte la sérénité défensive qui permet à son club de gagner quatre titres de champion des Pays-Bas, trois coupes nationales et surtout la Ligue des champions 1995. Il devient alors une véritable référence mondiale.
Juventus Turin
Sa carrière de club se poursuit en 1999 à la Juventus Turin où il devient le premier gardien étranger à défendre les buts de la Vieille Dame. Toutefois, critiqué par certains supporters pour avoir commis de grossières erreurs, il ne remporte aucun titre avec le club et se voit même poussé dehors par le futur meilleur gardien du monde 2006 : Gianluigi Buffon. Au total, il prend part à 88 rencontres toutes compétitions confondues sous les couleurs de la Juve.
Fulham FC
Appelé par l'entraîneur Jean Tigana, van der Sar signe à Fulham en 2001 pour un montant de 7,1 millions d'euros. Il joue son premier match pour Fulham le , lors de la première journée de la saison 2001-2002 de Premier League contre Manchester United. Il est titularisé et son équipe s'incline par trois buts à deux[3]. Dans ce modeste club anglais avec lequel il ne participe qu'une fois à la Coupe UEFA, il ne parvient pas à retrouver son meilleur niveau.
La période faste connue avec l'Ajax d'Amsterdam lui manque alors : « J’allais voir Chelsea jouer en Ligue des champions. Contre le Bayern, j’observais Oliver Kahn s’échauffer en pensant “Je faisais la même chose avant” et “qu’est-ce que je pourrais faire pour rejouer la C1 ?”. Vous espérez que quelqu’un vous offre l’opportunité de revivre ça en sachant qu’à Fulham, ce sera impossible... »[4]. Edwin van der Sar quitte le club londonien en 2005.
Manchester United
Le gardien néerlandais signe par la suite à Manchester United pour un montant estimé aux alentours de deux millions de livres sterling (2,5 millions d'euros)[5], somme dont le montant exact n'a pas été rendu public. Plus tard Alex Ferguson estime qu'il aurait dû le recruter dès 1999 pour préparer la succession de Peter Schmeichel[6]. Il joue son premier match sous ses nouvelles couleurs le , lors de la première journée de la saison 2005-2006 de Premier League face à l'Everton FC, à Goodison Park. Il est titularisé et son équipe s'impose par deux buts à zéro[7]. Van der Sar garde ses cages inviolées jusqu'à la quatrième journée de championnat, le 10 septembre suivant, lors du Derby de Manchester face à Manchester City où il encaisse un but de Joey Barton. La rencontre se termine sur un match nul (1-1)[8].
L'arrivée dans l'effectif mancunien représente un nouveau défi pour van der Sar. Il retrouve son meilleur niveau et redevient un des gardiens de but les plus talentueux de la scène internationale. À Manchester, il acquiert rapidement le surnom de van der save. Fort de son expérience et d'un impressionnant palmarès, il est incontestablement un joueur clé pour l'équipe.
Le 5 mai 2007, van der Sar se met en évidence lors du Derby de Manchester face à Manchester City en détournant un penalty de Darius Vassell, permettant ainsi à son équipe de préserver son but d'avance et de remporter la partie (0-1)[9]. À l'issue de la saison 2006-2007, il figure pour la première fois dans l'équipe-type de la saison de Premier League[10].
Lors du Community Shield2007 opposant Chelsea à Manchester United, Edwin van der Sar réalise l'exploit unique d'arrêter les trois tirs au but des Blues et permet aux Red Devils de remporter leur premier titre de la saison.
En février 2010, le club mancunien annonce la prolongation de son contrat jusqu'en juin 2011[13]. En janvier 2011, van der Sar annonce que la saison en cours est sa dernière[14].
Auteur d'une très bonne saison avec les Red Devils, il est nommé dans l'équipe type de Premier League 2010-2011[15]. Le , il joue son centième match de Ligue des champions lors de la finale perdue face au FC Barcelone (3-1), il s'agit par ailleurs du dernier match de sa carrière.
Il s'impose comme un titulaire à partir de 1996, et est dans les cages lors des trois éliminations successives lors des tirs au but en compétitions majeures (Euro 1996, Coupe du monde 1998 et Euro 2000). La sélection néerlandaise ne se qualifie cependant pas pour le Mondial 2002, ce dernier étant le seul tournoi officiel auquel van der Sar n'a pas participé.
Van der Sar est titulaire dans les buts des Pays-Bas lors de l'Euro 2004. Il se distingue lors des quarts de finale face à la Suède où son équipe s'impose durant la séance de tirs au but, où il arrête le pénalty d'Olof Mellberg et l'équipe néerlandaise se qualifie pour les demi-finales[17]. Les Oranje affrontent le Portugal lors du tour suivant et s'incline par deux buts à un[18].
Le , jour de ses 37 ans, il annonce sur l'antenne de la radio néerlandaise Radio 538 qu'il met un terme à sa carrière en sélection nationale après l'Euro 2008[19]. Quatre mois après l'Euro, Bert van Marwijk fait appel au gardien néerlandais pour faire face à la pénurie de gardien pour deux matchs de qualification à la Coupe du monde 2010.
Entre 1995 et 2008, van der Sar porte le maillot des Oranje à 130 reprises, ce qui fait de lui le recordman de sélections jusqu'à ce que Wesley Sneijder ne batte ce record en 2017.
Reconversion
Le , Edwin van der Sar est nommé directeur marketing de l'Ajax Amsterdam[20]. À partir de là, il occupe ensuite différents postes dans le club, avant de devenir directeur général, poste qu'il quitte en mai 2023[2].
En mars 2016, son club formateur (VV Noordwijk) de quatrième division fait appel à lui de façon exceptionnelle à la suite d'une blessure de son gardien titulaire sans remplaçant. À 45 ans, il répond par l'affirmative à son ancienne équipe après l'aval dérogatif de la Fédération néerlandaise. Il joue son premier match officiel depuis sa retraite, prise après la finale de Ligue des Champions perdue contre le FC Barcelone en 2011. Il arrête un penalty durant ce match, mais le résultat final est nul (1-1).