Arrêté pour avoir facilité l'exil de Filippo Turati, Parri est condamné à plusieurs années de prison, puis en sa qualité de membre antifasciste, il participe à l'activité du mouvement libéral-socialiste « Giustizia e Libertà », organisation inspirée par les frères Carlo et Nello Roselli. Pendant la guerre de libération, il prend le pseudonyme de « Maurizio » (qui proviendrait de la colline de San Maurizio, dans sa commune natale de Pignerol) et il devient un des chefs de la résistance au sein du Parti d'action qu'il avait contribué à créer.
Après la libération, Parri devient président du Conseil des ministres le , à la tête d'un gouvernement d'unité nationale composé d'actionnistes, de communistes, de démocrates-chrétiens, de socialistes et de libéraux. Après six mois au pouvoir, ces derniers lui retirent leur appui politique et Parri démissionne de ses fonctions.
Il devient secrétaire du Parti d'action, mais deux mois avant la déroute de celui-ci aux élections de au cours desquelles il recueille moins de 1,5 % des voix, Parri préfère quitter le parti pour créer avec Ugo La Malfa le mouvement Concentration démocratique, lequel en 1948 fusionnera avec le Parti républicain (PRI).
Député à l'Assemblée constituante (1946-48), sénateur de droit en tant qu'éminente personnalité antifasciste (1948-53), il siège dès 1952 au sein de l'Assemblée commune de la Communauté européenne du charbon et de l'acier. En 1953, en désaccord avec la nouvelle électorale, il quitte le PRI et donne naissance avec Piero Calamandrei à l'Unité populaire.
Il est élu sénateur en 1958 comme indépendant dans les listes du Parti socialiste italien. Antonio Segni, président de la République, le nomme sénateur à vie en 1963. Dans la Haute Assemblée, il fait partie du groupe de la gauche indépendante dont il est le président pendant de nombreuses années.