À l'ouest de Huánuco, on a mis au jour les premiers vestiges de poterie et d'architecture monumentale : le temple dit « des mains croisées », l'un des plus anciens du Pérou et même d'Amérique (vers 2500 av. J.-Chr.). Les indiens yarohuilcas, d'origine inconnue, avaient établi un empire qui opposa une résistance tenace à l'avance inca, avant de s'assimiler au Tahuantinsuyo. On leur doit l'ouverture de plusieurs voies de communication importantes, comme celle entre Cuzco et Cajamarca.
Le , les Espagnols fondèrent la ville de Huánuco. De par le nombre de métis dans la région, ce fut l'un des premiers foyers de la Guerre d'indépendance du Pérou, et l'indépendance elle-même y fut proclamée le . Juan José Crespo y Castillo (1747-1812) et Gabriel Aguirre ont sacrifié leurs vies à cette cause, pourtant dédaignée d'une grande majorité de Péruviens, et surtout des métis et indigènes, lesquels combattaient pour les Loyalistes, soit dans l'Armée royale, soit comme francs-tireurs.