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Elle enseigne à la John Strange Elementary, l'Acton Elementary, la Fall Creek Elementary et l'Orchard School, des établissements tous situés à Indianapolis. Elle rencontre Mike Pence alors qu'elle joue de la guitare lors d'une messe à l'église Saint-Thomas-d'Aquin. Ils se marient en 1985 et ont trois enfants : Michael, Charlotte et Audrey. À partir de 1988, son mari se lance en politique sous la bannière du Parti républicain.
Après sa première grossesse, elle décide de prendre des cours de peinture à l'aquarelle, ce qui la conduit à commencer une nouvelle carrière de peintre de maisons. Elle milite également en faveur de la peinture comme thérapie pour les malades.