Entre 1566 et 1568 se produisent aux Dix-Sept Provinces une série de soulèvements des forces néerlandaises contre le gouvernement espagnol des Pays-Bas. Dans cette phase initiale de la guerre de Quatre-Vingts Ans, les rebelles néerlandais ne cherchent pas l'indépendance vis-à-vis de la couronne espagnole dont le souverain de l'époque est Philippe II, comme cela se produit quelques années après : les soulèvements sont provoqués par les contraintes religieuses catholiques et par les charges fiscales que les autorités espagnoles imposent à la population locale, majoritairement protestante de la branche calviniste.
La cité, fortifiée, est peu peuplée et se trouvait sans garnison militaire pour la défendre. Les Gueux de mer divisent leur flotte en deux : pendant que Guillaume II de La Marck approche par le nord, le huguenotfrançaisGuillaume Blois de Treslon attaque par le sud. Les habitants, qui en majorité, fuient devant la présence des assaillants, n'opposent aucune résistance et les Gueux de la mer prennent facilement la cité.
Militairement, la prise est un affrontement mineur, car la cité n'a aucune garnison à ce moment. L'importance de l'action tient dans le fait qu'elle est la première conquête des forces rebelles néerlandaises durant la guerre qu'elles mènent contre les autorités espagnoles.
Cet événement est célébré chaque 1er avril dès la nuit qui précède : c'est alors la « nuit de la chaux » (kalknacht) où l'on marque les bâtiments à la chaux (de nos jours avec de la peinture blanche). On enseigne aux lycéens néerlandais le jeu de mots (« Brielle » s'écrivant en néerlandais den Brill, et bril = « monocle », tandis que Fles, qui désigne le chenal maritime de Flessingue, signifie aussi « bouteille ») :
Après la prise de Brielle, d'autres cités de Hollande et Zélande rejoignirent la rébellion. Le , les Gueux prirent Flessingue et ensuite Dordrecht et Gorcum, où ils arrêtèrent dix-neuf religieux catholiques qui furent exécutés sans jugement, religieux qui ont été appelés les Martyrs de Gorcum.
L'extension du conflit a entraîné sept ans après la fondation des Provinces-Unies et l'aggravation de la guerre contre l'Empire espagnol, qui se terminera en 1648 avec l'indépendance définitive des Pays-Bas vis-à-vis de la monarchie espagnole.