Après une croisière dans les Caraïbes et une mission d'escorte entre les États-Unis et l'Afrique du Nord, il rejoint le Pacifique Sud au milieu de l'année 1943 et est déployé dans la région des îles Salomon au sein du 23e escadron de destroyers. Vers la fin de septembre et , le Spence participe aux opérations au large de Kolombangara et de Vella Lavella, détruisant plusieurs péniches japonaises tout en appuyant les débarquements des îles du Trésor. Dans le cadre de la campagne de Bougainville, il procède à des bombardements côtiers au début du mois de novembre. Le Spence prend ensuite part à la bataille nocturne de la baie de l'Impératrice-Augusta, au cours duquel il prend part à la destruction du destroyer japonais Hatsukaze[1]. Férocement engagé dans de nombreux combats durant le reste du mois tout en combattant les attaques aériennes ennemies, il effectue des missions d'escorte et de patrouille avant de participer le à la bataille du cap Saint-George, où trois destroyers japonais sont coulés (Onami, Makinami et Yugiri)[2].
Le Spence reste actif dans la région des Salomon pendant le reste de l'année 1943 et les trois premiers mois de 1944, bombardant les cibles ennemies à terre et à flot alors que l'offensive alliée se dirigeait vers le nord. À la fin du mois de mars, il se rend dans le Pacifique central pour escorter les porte-avions rapides attaquant les îles Carolines et assurant des débarquements à Hollandia, en Nouvelle-Guinée.
En , dans le cadre de la campagne des Mariannes, le Spence bombarde Saipan, Guam et Rota et escorte les porte-avions lors de la bataille de la mer des Philippines. Après une révision à San Francisco, en Californie, il rejoint le Pacifique occidental début novembre où il escorte les porte-avions de la Task Force 38 lors de leurs attaques aériennes aux Philippines. Le , son unité fait face au puissant typhon Cobra. Ayant ses réservoirs de fioul remplis à seulement un peu plus de 10 % de sa capacité, ce qui le rend moins stable par rapport à la force de poussée du typhon, le Spence bascule fortement à bâbord, chavire et coule à l'est de Samar en emportant 317 marins. Seuls 24 hommes ont survécu à la catastrophe, secouru par les destroyers USS Gatling(en), USS Swearer(en) et USS Tabberer(en)[3]. Le USS Hull (DD-350) et le USS Monaghan (DD-354) ont également été coulés dans le typhon.
Le Spence a été rayé de la liste de la Marine (Naval Vessel Register) le 19 janvier 1945.