Après avoir accompli l'essentiel de ses études au Royaume-Uni, William Plomer acquit la célébrité en Afrique du Sud dès son premier roman, Turbott Wolfe, publié en 1925 par la Hogarth Press. Le livre avait pour thème central le mariage interracial.
Avec deux autres auteurs sud-africains tout aussi rebelles que lui, Roy Campbell et Laurens van der Post, il fonda l'éphémère revue littéraire Voorslag (« Coup de fouet »), qui prônait l'égalité raciale en Afrique du Sud.
Plomer séjourna quelque temps au Japon à la fin des années 1920 et s'y lia d'amitié avec l'écrivain Sherard Vines (1890-1974). Selon certains biographes, il eut une liaison avec un Japonais, mais Plomer n'a jamais revendiqué une éventuelle homosexualité.
Après son retour en Angleterre, ses amis et éditeurs Leonard et Virginia Woolf l'introduisirent dans les milieux littéraires de Londres, à commencer par le Bloomsbury Group. Plomer y rencontra entre autres E. M. Forster, à qui il présenta Christopher Isherwood. Il devint un personnage important du monde de l'édition britannique, en particulier dans la maison Faber and Faber. Dans les années 1950 et 1960, il publia également plusieurs romans de la série des James Bond de Ian Fleming.