Whitworth fu scelto dai Cincinnati Bengals nel secondo giro del draft 2006[1]. Debuttò come professionista come membro degli special team il 10 settembre contro i Kansas City Chiefs. Nella sua seconda gara, il 17 settembre contro i Cleveland Browns, partì come guardia sinistra titolare rimanendolo per tutto il resto della stagione. Il 12 novembre 12 contro i San Diego Chargers contribuì a far guadagnare all'attacco un massimo stagionale di 545 yard e un record in carriera di 440 yard passate a Carson Palmer.
Il 25 luglio 2008 Whitworth firmò un coi Bengals un'estensione contrattuale quadriennale del valore di 30 milioni di dollari.
Nel 2009 il capo-allenatore Marvin Lewis decise di cambiargli il ruolo in tackle sinistro e i risultati furono immediati. Partì come titolare in tutte le 16 gare della stagione, concedendo solo 5 sack e contribuendo alla stagione positiva del running backCedric Benson che corse 1.251 yard. Il 12 dicembre 2010, Whitworth ricevette un passaggio da touchdown da una yard da Carson Palmer contro i Pittsburgh Steelers. Fu il primo della sua carriera e il primo offensive lineman dei Bengals a ricevere un touchdown dal 1995.
Dopo la stagione 2012, Whitworth fu convocato per il primo Pro Bowl in carriera. Nel 2014 non concesse alcun sack sul quarterback Andy Dalton, venendo inserito nel Second-team All-Pro[2]. L'anno fu convocato per il suo secondo Pro Bowl ed inserito nel First-team All-Pro[3][4].
Il 10 febbraio 2022 Whitworth fu premiato con il Walter Payton NFL Man of the Year Award per le sue opere in ambito sociale.[10] Il 13 febbraio partì come titolare nel Super Bowl LVI vinto contro i Cincinnati Bengals per 23-20, conquistando il suo primo titolo.[11] Il 15 marzo 2022 annunciò il proprio ritiro.
^(EN) 2006 National Football League Draft, Pro Football Hall of Fame. URL consultato il 14 marzo 2013 (archiviato dall'url originale il 5 ottobre 2013).
^(EN) 2014 All-Pro Teams, NFL.com, 2 gennaio 2015. URL consultato il 2 gennaio 2015.
^(EN) 2016 Pro Bowl roster, NFL.com, 22 dicembre 2015. URL consultato il 23 dicembre 2015.