Gli ultimi tre anni di vita di Ernesto "Che" Guevara dopo il trionfo della rivoluzione cubana: dal 1965 quando il Che decide di lasciare tutto, sua moglie, i suoi figli e tutti gli incarichi politici a Cuba per andare in Bolivia per dar vita a una nuova rivoluzione fino alla sua morte il 9 ottobre 1967 a La Higuera. Giunto a La Paz sotto falsa identità, incontra altri rivoluzionari dell'Esercito di Liberazione Nazionale e insieme a loro si incammina verso la giungla per dar vita a un'insurrezione armata.
Nel film compare in un cameo l'attore Matt Damon nei panni di un prete. L'attore aveva già lavorato con il regista Steven Soderbergh nella trilogia degli Ocean, e nel 2009 ha proseguito tale sodalizio interpretando il protagonista di The Informant!, diretto appunto da Soderbergh.