Nato a Towson, nello stato del Maryland (U.S.A.) da Bernard e Diana Frances Milstead, a dodici anni si trasferì con la famiglia a Lutherville, un quartiere di Baltimora. Il suo futuro regista John Waters viveva poco distante nella stessa strada ed è stato un suo amico d'infanzia.
Milstead recitò in diversi film e fu parte del gruppo di attori chiamato Dreamlanders. I Dreamlanders apparvero in molti dei primi film di John Waters, come Pink Flamingos, Female trouble, Polyester, e Grasso è bello (Hairspray), dove Milstead recitò nei panni della drag queen Divine. Ripetendo il fortunato abbinamento in Polyester, nel 1985 Divine apparve in coppia con Tab Hunter nel loro più grande successo: Lust in the Dust.
Divine si specializzò in ruoli estremamente camp, quando non deliberatamente trash, che fecero di lui una icona gay molto prima che diventasse famoso anche fra il pubblico generale. Oltre a questi ruoli, Divine ha anche ispirato il personaggio di Ursula, l'antagonista mezzo-polpo nel film d'animazioneDisneyLa sirenetta e in qualche modo anche il personaggio televisivo di Platinette dell'attore italiano Mauro Coruzzi. Lo si ricorda anche per il documentarioDivine Trash di Steve Yeager, omaggio alla vita e alla carriera di John Waters.
Negli anni ottanta i dischi dance di Divine (prodotti, composti e suonati da Bobby Orlando), furono famosi in America, Europa ed Australia. A quelli prodotti da Orlando fecero seguito pezzi di produzione inglese (Stock, Aitken e Waterman), tra cui il celeberrimo You Think You're A Man, che salì in testa alle classifiche inglesi ed europee.