Tornato in Inghilterra nel 1741, grazie all'appoggio del padre fu eletto in Parlamento, ma l'anno seguente, in seguito alla nomina del padre a conte di Orford, dovette trasferirsi a Houghton. Lì si occupò di catalogare i quadri di famiglia in un'opera pubblicata nel 1747 con il titolo di Aedes Walpolianae. Esordì nel 1748 come poeta, ma senza riscuotere molto successo.
Nel 1747 prese in affitto (ne ottenne la totale proprietà solo due anni dopo), sulle rive del Tamigi, nel sobborgo londinese di Twinkenham, la villa di Strawberry Hill, dedicandosi per circa un quarantennio a trasformarla in un vero e proprio piccolo castello, ben presto ammirato e famoso in tutta Europa, uno degli esempi del neogotico (gothic revival) basato su approccio letterario e teorico, visto che non cercò materiali appropriati e non si avvalse di maestranze specializzate per realizzarne l'arredo; nella camera da letto, detta Camera di Holbein, poiché sulle pareti erano copie di ritratti dell'artista, se il camino era ispirato alla tomba dell'arcivescovo Warham nella cattedrale di Canterbury, con il paravento sul disegno del coro di Rouen, utilizzò per la decorazione goticheggiante del soffitto: cartapesta e le sedie e il tavolo, per lui del periodo Tudor, erano in realtà della fine del Seicento e provenivano dalle Indie Orientali. La villa sarà perfino dotata, a partire dal 1757, di una tipografia privata, The Elzevirianum, che pubblicherà, fino al 1789, gran parte della produzione dello scrittore, oltre a pregevoli edizioni di classici e opere di amici, come le Odes di Thomas Gray con i disegni di R. Bentley.
Nel 1791, alla morte del nipote, Walpole assunse il titolo di Conte di Orford. Morì a Londra il 2 marzo del 1797, all'età di settantanove anni, e fu seppellito nella tomba di famiglia a Houghton.
In un mese del 1764 scrisse il romanzo Il castello d'Otranto, facendolo però passare per la traduzione dall'Italiano di un manoscritto del 1529. Solo dopo il grande successo ripubblicò l'opera firmandola con il proprio nome e togliendo la prefazione.
Il suo nome è anche legato al termine da lui coniato serendipity, un neologismo con il quale, soprattutto nel campo scientifico e delle esplorazioni geografiche, indica la casualità di una scoperta inattesa che non sia stata programmata perché se ne stava cercando un'altra. Horace Walpole utilizzò per la prima volta il termine in una lettera da lui indirizzata all'amico Horace Mann il 28 gennaio 1754. A ispirare Walpole fu la lettura della fiabapersiana dei Tre principi di Serendippo tradotta in italiano da Cristoforo Armeno. Nel racconto i tre protagonisti trovano sul loro cammino per caso o per capacità di osservazione tutte cose che non stavano cercando.
Morì nel 1797. La sua prolifica produzione letteraria ispirò, nell'Ottocento, Edgar Allan Poe.
Opere
La sua opera più famosa è Il castello di Otranto (ambientato ad Otranto, nel Salento), la cui prima edizione è del 24 dicembre del 1764 (il frontespizio, però, reca l'anno 1765), per la Thomas Lownds. Tra le sue altre opere si conta una tragedia, The Mysterious Mother (1768), e un volumetto di racconti, Hieroglyphic Tales (Racconti Geroglifici) del 1785, stampato in soli sei esemplari.
Tra le opere di argomento storico e artistico-antiquario vanno ricordate: Aedes Walpolianae (1747), A Catalogue of Royal and Noble Authors of England (2 voll., 1758), Historic Doubts on the Reign of King Richard III (1768), A Description of Strawberry Hill (1774), Anecdotes of Painting in England (5 voll., 1762-1780), Memories of the Last Ten Years of George II (1822).
Il suo epistolario è stato raccolto e curato da Wilmart Sheldon Lewis in una serie di 48 volumi con il titolo di The Yale Edition of Horace Walpole's Correspondence, edito tra il 1937 e il 1983.