Nacque a Fano intorno al 1260 da Uguccione del Cassero. Fu magistrato guelfo di Fano e tra il 1288 e il 1289 partecipò con i Guelfi marchigiani alleati a Firenze alla battaglia di Campaldino contro i Ghibellini di Arezzo. Qui probabilmente conobbe Dante.
Madonna del Latte ed epigrafe funeraria poste sopra la tomba di Jacopo del Cassero.
Nel 1298 venne eletto podestà di Milano e per raggiungere la città decise prudentemente di passare da Venezia via mare e proseguire per terra, evitando così i territori degli Estensi. Nonostante ciò, mentre si trovava nel padovano sulle rive del Brenta, presso le paludi che attorniavano il castello di Oriago, venne raggiunto dai sicari di Azzo VIII e ferito a una gamba e all'inguine, cercò riparo in una palude dove morì dissanguato. L'episodio è citato nella Divina Commedia al V canto del Purgatorio (79-84):
«Ma s'io fosse fuggito inver la Mira,
quando fu' sopraggiunto ad Oriaco,
ancor sarei di là ove si spira.
Corsi al palude,
e le cannucce e'l braco m'impigliar sì,
ch'i' caddi;
e lì vid'io delle mie vene farsi in terra laco»
(Divina Commedia, V canto del Purgatorio (79-84))
Oggi le sue spoglie riposano nella Chiesa di San Pietro in Episcopio a Fano dopo essere state conservate fino al 1994 presso la Chiesa di San Domenico (sempre a Fano) sotto la protezione della Madonna del Latte.
È collocato da Dante nella schiera delle anime del Purgatorio morte di morte violenta e nel loro incontro chiede di far conoscere la verità ai suoi parenti affinché preghino per lui e il tempo da trascorrere nell'antipurgatorio si abbrevi.