Nata in Pennsylvania, Katherine MacDonald vive negli anni Dieci a New York, lavorando come modella. Nel 1917, si trasferisce a Los Angeles, diventando - con la sua compagnia indipendente "Katherine MacDonald Pictures", attiva dal 1919 al 1924 - una delle prime donne produttrici di Hollywood. Esordisce come attrice nel 1918 in The Spirit of '17 per la Jesse L. Lasky Feature Play Company. Ben presto, i suoi compensi la pongono tra le attrici meglio pagate del 1920, con un contratto firmato per la First National di 50.000 dollari a film. Il vertice della popolarità lo raggiunge tra gli anni 1920 e il 1923.
Il suo primo ruolo importante è quello di protagonista in Shark Monroe, dove recita a fianco di William S. Hart. Interpreta per DeMille la versione del 1918 di The Squaw Man. Il suo modo di recitare e la sua presenza scenica la portano a interpretare ruoli in drammi romantici. Gira nella sua carriera, 35 film. Dopo il 1924, appare in due soli film, uno nel 1925 e l'altro l'anno seguente.