Nell'estate2002 Cassano si trasferisce all'Empoli dove però in tre stagioni colleziona solo 12 presenze. Nella stagione 2005-2006 si è trasferito al Piacenza in Serie B. Ha fatto il suo debutto con la maglia biancorossa il 28 agosto nella partita contro il Catania terminata 1-1. Nel primo campionato è stato il portiere titolare riportando ottimi risultati giocando 26 partite. Nel 2006-2007 non ha disputato neanche una gara per via dell'infortunio alla caviglia che lo ha tenuto fuori dal campo per diversi mesi ed al suo ritorno si è trovato chiuso nel ruolo di titolare da Ferdinando Coppola[2].
Nella stagione 2007-2008 è ritornato ad essere titolare fra i pali, disputando 38 gare. È titolare anche nella stagione successiva, annata in cui c'è da segnalare il Derby del Ducato del 29 marzo, Parma-Piacenza 1-1, dove si rese protagonista di diversi interventi che salvarono il risultato.[3] Durante la stagione in cui è stato anche il Miglior portiere della Serie B secondo la Gazzetta si è parlato molto dell'interesse di varie squadre di A e B ed a fine stagione lascia il Piacenza dopo 4 anni e 103 presenze.
Il 27 luglio 2009 viene acquistato dalla Reggina in prestito con diritto di riscatto della metà a favore della società calabrese, che in cambio cede al PiacenzaChristian Puggioni[4]. Fa il suo debutto con la maglia amaranto il 21 agosto nella vittoria per 1-0 contro il Cesena.
Nel dicembre 2009 Cassano ha una lite con i tifosi della Reggina spinti dalla rabbia delle prestazioni negative e per questo motivo viene mandato fuori rosa e messo sul mercato dalla società calabrese[5]. Il 13 gennaio 2010 si trasferisce in prestito con diritto di riscatto alla Sampdoria che cede in cambio alla RegginaVincenzo Fiorillo[6][7]. Alla Sampdoria non gioca neanche una partita e a fine stagione non viene riscattato, tornando così a Piacenza, dove ritorna titolare.
Nonostante le intercettazioni correlate allo scandalo Calcioscommesse Cassano è regolarmente in campo nel play-out contro l'AlbinoLeffe che sancisce la retrocessione in Prima Divisione del Piacenza, in questa stagione Cassano totalizza 40 presenze in campionato e una nel play-out con un totale di 63 gol subiti.
Rimane a Piacenza anche la stagione successiva in Prima Divisione, giocando da titolare tutto il girone d'andata (più una presenza in Coppa Italia Lega Pro). Al termine della stagione rimane svincolato, a causa del fallimento del club emiliano.
In carriera ha totalizzato complessivamente 10 presenze in serie A e 124 in serie B.
Nazionale
Cassano ha ricevuto 12 convocazioni in azzurro (7 in Under-20, giocando 6 partite e 5 in Under-21, senza però mai scendere in campo).
Nello scandalo del calcio scommesse del giugno 2011, viene citato in un'intercettazione telefonica tra Massimo Erodiani e l'ex giocatore del BariAntonio Bellavista (entrambi indagati): i due discutono sul fatto che Cassano voglia diecimila euro in più per partecipare a una combine.[8] Il 9 giugno Cassano scrive un comunicato in cui si dichiara totalmente estraneo ai fatti oggetto della telefonata.[9]
In seguito alle accuse, viene arrestato il 4 febbraio 2012.[11] Il 16 febbraio gli vengono concessi gli arresti domiciliari poiché, essendo stato sospeso dal Piacenza, non esiste rischio di reiterazione del reato.[12]
Il 9 febbraio 2015 la procura di Cremona termina le indagini e formula per lui e altri indagati le accuse di associazione a delinquere e frode sportiva.[13]
Procedimento sportivo sul secondo filone del Calcioscommesse: 5 anni di squalifica
illecito sportivo, divieto scommesse e violazione art.1 di lealtà sportiva (Albinoleffe-Siena).[18]
Il 1º agosto Palazzi richiede per lui una squalifica pari a 9 mesi in continuazione[19] da sommare ai 5 anni con radiazione del precedente processo.[20]
Sia il 10 agosto in primo grado[21] che il 22 agosto in secondo grado gli viene confermata la squalifica.[22]
Dopo aver fatto ricorso al TNAS il 20 settembre,[23] il 30 aprile 2013 gli viene ancora confermata la squalifica in modo definitivo.[24]
Procedimento sportivo sul quarto filone del Calcioscommesse: 6 mesi di squalifica
Il 10 luglio seguente viene deferito dal procuratore federale Stefano Palazzi per illecito sportivo in riguardo al quarto filone dell'inchiesta di Cremona in relazione alla gara Lazio-Genoa del 14 maggio 2011.[25]
Il 24 luglio Palazzi chiede per Cassano una squalifica di 1 anno in continuazione.[26]
Il 2 agosto 2013, Mario Cassano viene condannato in primo grado a 4 mesi di squalifica in continuazione[27], poi aumentati in appello a 6 mesi per illecito in prosecuzione su richiesta del procuratore Palazzi per un totale di 6 anni ed 3 mesi di squalifica.