La prima uscita ufficiale dei Mastodon avvenne proprio nel 2001, con l'EPLifesblood; il disco venne accolto molto bene dal pubblico, ma la pubblicazione direttamente successiva registrò subito dei forti cambiamenti a livello stilistico. Nel 2002 uscì Remission, disco che per la prima volta si spostava dal metalcore allo stile che li ha resi celebri.
Dopo aver firmato un contratto con la major Warner Music, la band pubblica nel 2006Call of the Mastodon, un CD comprendente il materiale dei primi demo e mai pubblicato ufficialmente, e The Workhorse Chronicles, un DVD di interviste e dietro le quinte contenente esibizioni dal vivo della band per quasi ogni pezzo della loro discografia nonché i video promozionali filmati per Remission e Leviathan.
Dopo quasi due anni di tour incessante (compresa l'apparizione alla leg americana dell'Unholy Alliance con Slayer e Lamb of God), la band torna in studio per registrare il loro terzo LP. Il titolo dell'opera è Blood Mountain, che esce nell'ottobre del 2006 e si presenta come un ottimo esempio di metal progressivo, che affonda le sue radici nel sound dei Metallica e dei Neurosis su tutti, ma anche nell'onda progressiva degli anni settanta. In meno di due mesi vengono filmati ben tre video promozionali per l'album (per le canzoni, in ordine cronologico, The Wolf is Loose, Capillarian Crest e Colony of Birchmen), testimoniando così il successo sia dell'album che della band stessa, la quale si propone sempre più prepotentemente sulla scena metal mondiale. Per rafforzare la posizione dei Mastodon di fronte a fan e critica, i Tool li scelgono come band di supporto per la seconda parte del loro tour, che segue la pubblicazione dell'album 10,000 Days.
Nel 2009 l'album Crack the Skye li consacra nell'olimpo delle grandi band metal di inizio millennio, con una produzione estremamente rigorosa, un sound leggermente più accessibile - seppur sempre grintoso e tecnico - e la promozione di videoclip, realizzati con dispendio di mezzi e location. Ispirato alla figura di Rasputin, il disco contiene sette brani.
Nel 2011, la Relapse Records ristampa in tiratura limitata su vinile colorato Remission e Mastodon; sempre in quest'anno il quartetto pubblica il quinto album, The Hunter.
Nel giugno 2014, annunciato da una grande campagna pubblicitaria, viene pubblicato Once More 'Round the Sun, sesto album in studio della band. Il disco ottiene immediatamente buoni risultati di vendita, pur raccogliendo critiche contrastanti e guadagnando visibilità, specialmente per le polemiche montate attorno al videoclip del terzo singolo estratto The Motherload, a causa di espliciti riferimenti ritenuti sessisti.
Il 26 gennaio del 2017 viene annunciato che il nuovo album verrà pubblicato il 31 marzo dello stesso anno, che si intitolerà Emperor of Sand e che conterrà undici tracce.[6]
Nel 2019 pubblicano un chiaro tributo ai Led Zeppelin, "Stairway to Nick John". che include una versione suonata praticamente identica all'originale "Stairway to Heaven" più una versione live.
March of the Fire Ants · Iron Tusk · Blood and Thunder · I Am Ahab · Seabeast ·Crystal Skull · Capillarian Crest ·The Wolf is Loose ·Colony of Birchmen · Divinations ·Oblivion · Just Got Paid · Deathbound · Black Tongue · Curl of the Burl · Dry Bone Valley · High Road · Chimes at Midnight