Dopo la morte prematura del padre (1440) fu allevato e istruito dallo zio Cosimo.
Seguì come il padre soprattutto gli interessi economici della casata, anche se di tanto in tanto ricoprì incarichi politici, all'ombra di Cosimo, come quello di ambasciatore (dal Papa nel 1458 e a Mantova nel 1463), o quello di Priore delle Arti (1459). Dopo la morte di Cosimo (1464) la guida della famiglia venne presa da suo figlio Piero, e Piefrancesco rimase inizialmente nella sua cerchia, ma poi ne divenne oppositore prendendo parte alla congiura di Luca Pitti (1466). Graziato da Piero stesso dopo il fallimento della congiura tornò a ricoprire il suo ruolo nel Banco familiare.
^abAlison Brown, Pierfrancesco de' Medici, 1430-1476: A Radical Alternative to Elder Medicean Supremacy?, in Journal of the Warburg and Courtauld Institutes, Vol. 42, 1979 (pp.81-103).