«Egli aveva coscienza di quel passo cadenzato, mentre lo spingevano avanti, avanti, verso quella porta. Ora era lì. Ora l'aprivano. Eccola là, infine, la sedia... che aveva tanto temuta...»
Undicesimo di dodici figli di immigrati tedeschi cattolici, nacque a Terre Haute, nello Stato dell'Indiana, dove la sua famiglia rimase in condizioni economiche molto precarie: durante l'adolescenza, passata in piccoli insediamenti urbani dello stato, conobbe fame e privazioni. Riuscì ad arrivare all'università dopo aver fatto moltissimi mestieri.
Pubblicò il suo primo romanzo, Sister Carrie, nel 1900: il libro racconta la storia di una ragazza che si vende per raggiungere il successo. L'opera, considerata il suo capolavoro, fu ritirata e poi epurata perché considerata offensiva per la morale pubblica. Dreiser, tuttavia, ne trasse qualche vantaggio professionale e nel 1907 diventò direttore di una casa editrice. Poté poi fare esclusivamente lo scrittore nel 1911, quando il suo secondo romanzo Jennie Gerhardt, altra storia censurata di giovane donna perduta, ebbe un discreto successo.
Nel 1912 pubblicò Il finanziere, primo titolo della Trilogia del desiderio; nel 1914 continuò con Il titano, libro nel quale tratteggiò la figura del protagonista Frank Cowperwood, la cui scalata plutocratica ricalca la figura del vero industriale Charles Yerkes; per terminare con l'incompiuto, e postumo, Lo stoico, uscito nel 1947.
Fu con la Trilogia che Dreiser assunse un preciso connotato letterario: divenne interprete e cronista dello sviluppo finanziario ed industriale capitalista degli USA, che allora spostava il suo baricentro dalla East Coast alla neonata città di Chicago (1871). Egli affrescò nelle sue pagine, avvalendosi di ricerche documentate e di osservazioni di prima mano, un mondo ricco di nuove opportunità, spinte creative, di entusiasmi, gestito nei modi del determinismo sociale e della legge del più forte in contrasto con l'astuzia strisciante alla ricerca spasmodica del profitto.
Smania di potere, sesso ed intrighi sono il crogiuolo dal quale Dreiser ricavò le sue trame, talvolta risolte in uno stile un po' pesante e farraginoso, ma con una scrittura decisamente secca, ricca di sfumature e diretta in un inglese ineccepibile, sassone, con spunti vividi e la riscoperta di suoni dimenticati (echi di Balzac e Zola). Stile che può riferirsi all'introspezione acuta e terapeutica del romanzo, ora proteso alla ricerca della felicità, come scelta di ritorno ai classici, ora ai poemi etici moderni, come nella sua opera più riuscita, Una tragedia americana, allucinante parabola di un social climber ("arrampicatore sociale"), dalla quale è stata tratta anche una commedia di successo di Patrick Kearney, un film del 1931 (Una tragedia americana) ed uno sceneggiato televisivo dal medesimo titolo. Sempre nel 1931 fu il cofondatore e primo presidente della Fortean Society.