BLNAR

BLNAR – (β-lactamase negative, ampicilin resistant) – nazwa opornych szczepów bakterii należących do gatunku Haemophilus influenzae. Nie można wykluczyć, że ten sam mechanizm jest obecny u niektórych bakterii Haemophilus parainfluenzae (wykryte u pacjentów przebywających w rejonach Południowej Afryki)^[1] oraz Haemophilus haemolyticus^[2].

Oporność jest związana z modyfikacją białek (PBP) będących miejscem wiązania beta-laktamów (zwłaszcza mutacja genu ftsl kodująca białko PBP 3A/3B polegająca na substytucji 1-3 aminokwasów w pobliżu centrum aktywnego enzymu)^[3][4][5]. Kolejne mutacje u szczepów BLNAR mogą dotyczyć pompy ArcAB^[6]. Innym mechanizmem oporności na beta-laktamy jest wytwarzanie przez bakterie enzymu rozkładającego antybiotyk; szczepy BLNAR nie wytwarzają jednak takiego enzymu, co zostało podkreślone w nazwie (beta-laktamazo ujemne, ampicylinooporne).

Na tempo rozprzestrzeniania się tej mutacji wpływa prawdopodobnie zdolność do horyzontalnego transferu mutacji genu ftsI^[2][7].

Mutacje w obrębie genu ftsI obejmują (pozycja, pierwotny aminokwas, aminokwas po mutacji)^[2]:

• 526 (Asn→Lys),
• 517 (Arg→His),
• 377 (Met→Ile),
• 385 (Ser→Thr),
• 389 (Leu→Phe)

Markowitz w 1980 roku opisał szczep Haemophilus influenzae oporny na ampicylinę, które nie wytwarzał beta-laktamazy; mechanizm oporności był dla niego niejasny^[8]. Był to pierwszy tego typu przypadek na świecie^[9]. w 1981 stanowiły one 2% szczepów H. influenzae, natomiast 5 lat później już 4%^[10]. W 1985 w Quebecu na 200 szczepów zidentyfikowano tylko 4 BLNAR^[11]. W 1988 Needham podejrzewał w tym rzadkim ówcześnie mechanizmie oporności mutacje w obrębie PBP 4 i 5^[12].

Na początku lat 90 szczepy BLNAR nie wydawały się istotnym zagrożeniem - zależnie od rejonu występowały one u 0,4-2,8% badanych bakterii Haemophilus influenzae (dla porównania - w USA ponad 20% szczepów wytwarzało beta-laktamazę)^[13][14]. Uważano, że produkcja enzymu rozkładającego beta-laktamy utrudni spopularyzowanie innego mechanizmu oporności na tę samą klasę antybiotyków^[13]. Ponadto niektóre szczepy mogły zostać błędnie sklasyfikowane jako BLNAR ze względu na niejasne kryteria dotyczące MIC ampicyliny^[13]. Dopiero później ustalono minimalne stężenie ampicyliny na 2 mikrogramy na mililitr^[15].

Analiza Haemophilus influenzae z 30 amerykańskich laboratoriów mikrobiologicznych z okresu listopad 1994 - kwiecień 1995 wykazała m.in. że 2,5% szczepów należy do grupy BLNAR^[16]. 1,1% bakterii posiadało oba mechanizmy oporności - wytwarzało enzym i miało zmodyfikowane białka PBP) – szczepy te nazwano BLPACR (β-lactamase positive, ampicilin-clavulanate resistan)^[16].

W badaniu zakończonym w 1995 roku nie zidentyfikowano żadnego szczepu BLNAR w São Paulo^[17].

W 1999 opisano szczepy BLNAR u japońskich dzieci chorujących na zakażenie dróg oddechowych^[18]. W innej japońskiej publikacji z tego samego roku oceniono częstość oporności polegającej na wytwarzaniu beta-laktamazy i modyfikacji PBP za porównywalną (14 i 14,5%)^[19]. Wśród szczepów Haemophilus influenzae będących czynnikiem etiologicznym zapalenia ucha środkowego 25% należało do BLNAR, a 15,5% wytwarzało beta-laktamazę (2000, Japonia)^[20].

W Hiszpanii w 1999 oceniono częstość występowania BLNAR na 9,3%; szacunki z wcześniejszych lat mówiły o około 5%^[21]. BLPACR stanowiło 0,1% wszystkich szczepów^[21]. W tym okresie zakażenia w Europie Wschodniej były rzadkie (0,2-0,3%)^[9].

W 2000 Japończycy potwierdzili istnienie szczepów BLPACR; równocześnie ocenili częstość występowania BLNAR na 9%^[22]. Inne badanie wykazało ogromne różnice w wykrywaniu szczepów BLNAR - zakres sięgał 5-44% - zależnie od użytej metody; postulowano ujednolicenie kryteriów rozpoznawania BLNAR^[23].

W 2001 wykazano bezpieczeństwo i skuteczność meropenemu; zarówno in vitro jak i na myszach^[24].

W 2002 opisano w Holandii 9 przypadków BLNAR z 2 szpitali; autorzy sugerowali zakażenie wewnątrzszpitalne^[25].

Japończycy badacze w 2002 roku zauważyli tendencje spadkową wśród szczepów wytwarzających beta-laktamazę (mniej niż 10% ogółu), natomiast częstość BLNAR wciąż rosła^[26]. Udział BLNAR wśród bakterii Haemophilus influenzae zwiększył się w ciągu dwóch lat prawie czterokrotnie^[6]. W 2005 ogłoszono, że wśród chorych leczonych ambulatoryjnie na infekcje dróg oddechowych odsetek BLNAR wśród H. influenzae wynosił 35%^[27]. Tego typu oporność wiąże się z trudnością w doborze empirycznego antybiotyku przy infekcji dróg oddechowych, makrolidy skuteczne względem BLNAR nie działają na pneumokoki (Japońskie szczepy są oporne na ten antybiotyk)^[28].

Według Zakładu Epidemiologii i Mikrobiologii Klinicznej Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego w Warszawie w latach 2002-2004 12,8% szczepów miało oporność typu BLNAR, natomiast 9% wytwarzało beta-laktamazę^[29].

Kanadyjczycy w 2002 roku zakończyli badanie nadzoru mikrobiologicznego PROTEKT - szczepów BLNAR okazało się bardzo mało (<0,1%)^[30].

Do 2004 w Moskwie zidentyfikowano pięć przypadków BLNAR^[31].

W 2004/2005 procentowa liczba szczepów BLNAR pozostawała w Europie taka sama jak w latach 2002/2003 (zaś udział bakterii wytwarzających beta-laktamazę zmalał)^[32].

W 2006 roku 30% bakterii Haemophilus influenzae w Korei Południowej okazało się mieć oporność typu BLNAR^[33].

Pierwsze ogólnokrajowe japońskie badanie oporności bakterii na antybiotyki przeprowadzone w okresie styczeń-sierpień 2006 wykazało odsetek 29,1% BLNAR i 4,8% BLPAR^[34].

Przegląd porównujący oporność w 1997 i 2006 wykazał niezbicie większy udział szczepów BLNAR w 2006; dotyczy to zwłaszcza najmłodszej grupy wiekowej (<3 lata)^[35].

Szczepy BLNAR mają 2-3 razy wyższe MIC dla wszystkich antybiotyków beta-laktamowych^[33].

Opisano przypadek rocznego chłopca z ZOMR u którego skuteczne okazały się duże dawki ceftriaxonu^[36]. Aktywność względem bakterii zachowuje piperacylina (z tazobaktamem lub bez niego)^[37], lewofloksacyna^[38][39], tozofluksacyna^[40] (fluorochinolony), cefditoren (cefalosporyna III generacji)^[27]; z makrolidów najlepsza okazała się azytromycyna^[27]. Jednak lekiem z wyboru podczas podejrzenia infekcji BLNAR jest ceftraxon; lek ten jest skuteczny także względem pneumokoków^[41][42].

In vitro skuteczne okazało się połączenie meropenemu z cefotaksymem, ryfampicyną lub ampicyliną^[43].

Trudne w leczeniu zapalenie opon mózgowych wywoływane przez szczepy BLNAR spowodowały pojawienie się w Japonii głosów o konieczności rutynowego szczepienia niemowląt przeciwko Haemophilus influenzae^[44][45].