Estreou como atriz em 2001, protagonizando a minissérie da Rede Globo, Presença de Anita, interpretando Anita, uma jovem misteriosa e sedutora.[4] Devido ao grande apelo sexual que sua personagem tinha, participou de um ensaio sensual para o site Paparazzo. A minissérie rendeu média de 30 pontos de ibope e foi retransmitida na íntegra em 2002 na TV Globo. Em 2002, na novela Desejos de Mulher, interpretou Gabriela, uma jovem vinda do interior e aspirante a modelo. Desta vez sua personagem não obteve tanto sucesso, devido a imagem fixada da personagem anterior e os baixos índices de audiência da trama. A atriz, à época, percebeu, inclusive, que se deslumbrara após fazer um papel de destaque, mas ao em seguida interpretar outro com pouca aceitação, amadureceu.[5]
Em 2003, fez o seu segundo ensaio sensual. Desta vez para a revista Trip. No ano seguinte posou nua para a edição brasileira da revista Playboy, em sua edição de aniversário de 29 anos. No mesmo ano, após ter assinado contrato com o SBT, a contratação não ter seguido adiante, retorna à Rede Globo e atua na novela Como uma Onda, interpretando Lenita Paiva, uma garota rica e mimada. Em 2006, tornou-se apresentadora de televisão no canal GNT/Rede Globo Sat e lança o livro Mundo Afora — Diário de Bordo de Mel Lisboa,[6] com o enredo e fotografias do seu programa. Em 2007, participou do elenco da novela Sete Pecados, o qual viveu a personagem Carla, uma jovem de origem humilde e extremamente ambiciosa com sua dúbia personalidade.
Em 1 de abril de 2010, assina contrato com a Rede Record[7] e no ano seguinte protagoniza a minissérie Sansão e Dalila, interpretando Dalila, uma mulher sedutora e de caráter duvidoso. Ainda em 2011, participou de mais dois ensaios sensuais: Na revista Inked, mostra suas tatuagens e fala sobre sua paixão por elas. Já na revista Maxim, mostra que literalmente a fase lolita ficou para trás. Ganhou alguns prêmios em sua carreira, dentre eles o mais importante prêmio do cinema nacional, o Kikito, no Festival de Gramado, como melhor atriz por sua atuação em Sonhos e Desejos, no ano de 2006. No cinema participou de filmes como A Cartomante (2003), O Casamento de Romeu e Julieta (2005), Sonhos e Desejos (2006), e Ao Vivo (2008). No teatro participou de peças como Há Vaga Para Moças de Fino Trato (2002), Confissões de Adolescente (2003), Brutal (2003), Luluzinhas (2003), Mordendo os Lábios (2006), A Mulher do Candidato (2008), Cyrano (2009), Após A Chuva (2010) e Mulheres Alteradas (2010/2011). Em outubro de 2012, foi internada com virose intestinal e precisou cancelar o espetáculo.[8]
Em 2013, a atriz retorna aos palcos do teatro com a peça Homem Não Entra, no qual a peça traz o gênero faroeste aos palcos,[9] e ela também retorna a televisão no novo seriado da GNT, As Canalhas,[10][11] e também com a telenovela escrita por Carlos Lombardi, Pecado Mortal na Rede Record.[12] Em 2014, Mel Lisboa interpreta a cantora Rita Lee, na peça Rita Lee Mora ao Lado - O Musical,[13] sob direção de Márcio Macena e Débora Dubois, baseada no livro Rita Lee Mora ao Lado – Uma biografia alucinada da rainha do rock, do escritor Henrique Bartsch. Em 2015, interpreta Henutmire em Os Dez Mandamentos, seu último trabalho na Rede Record.[14][15]
Em 2017 Mel Lisboa retorna ao teatro em Roque Santeiro - O Musical, um espetáculo infantil inspirado no livro A Mulher que Matou os Peixes de Clarice Lispector, também em Pescadora de Ilusão com direção de Ge Petean. Em 2018 participou da série Pacto de Sangue como a personagem Gringa no canal Space, com direção de Tomás Portella e Adrián Caetano. De volta ao teatro Mel Lisboa atua no espetáculo Dogville com direção de Zé Henrique de Paula. Atualmente está na série Coisa Mais Linda da Netflix como Thereza, uma jornalista empoderada que tem seu trabalho e é totalmente independente.
↑Lisboa, Nei (setembro de 2001). «Sumindo do mapa». Jornal ExtraClasse. Sinpro/RS. Consultado em 31 de maio de 2014. Arquivado do original em 17 de dezembro de 2014