Кагаме родился 23 октября 1957 года в селении Тамбве, Руанда-Урунди (ныне на территории Южной провинции Руанды), был самым младшим из шести детей[5]. Его отец, Деогратиас, принадлежал к общности тутси, к которой относилась и королевская семья[6]. Деогратиас имел семейные связи с королём Мутарой III, но не поддерживал тесные связи с королевским двором[7]. Мать Кагаме, Астерия Рутагамбва, происходила из семьи последней руандийской королевы Розали Гичанды[5].
В 1959 году во время гонений на тутси родители эмигрировали в Уганду с двухлетним Полем. В 1979 году вступил в ряды повстанческой Народной армии сопротивления, в 1981 году ставшей основой Национальной армии сопротивления, которая в 1985 году захватила власть в стране. В тот год Поль Кагаме создал Руандийский патриотический фронт из тутси — бойцов НРА. В 1990 и 1991 годах предпринял две попытки вторгнуться в родную Руанду. Несмотря на хорошую подготовку, попытки не были успешными, так как руандийское правительство получило военную поддержку Франции. Кагаме, вместе с президентом Уганды Мусевени, рассматривался французами как проводник интересов США и Великобритании[8].
В июле 1994 года возглавляемый им РПФ прекратил геноцид в Руанде. Хотя Поль Кагаме фактически получил верховную власть в стране, он предпочёл объявить о создании коалиционного правительства, включающего и хуту, и тутси, как было предусмотрено мирными соглашениями в Аруше в 1993 году. Президентом стал представитель «умеренных хуту», а сам Кагаме стал вице-президентом Республики Руанда и министром обороны[8].
В 2000 году избран президентом Республики Руанда. Позициирует себя как руандийского патриота. Некоторые аналитики называют его проамериканским тираном[9]. После прихода к власти в 2000 году избавился от основных оппонентов: в течение короткого времени своих постов лишились председатель Национальной Ассамблеи Жозеф Кабуйе Себарензи (эмигрировал), премьер-министр Пьер-Селестен Рвигема (эмигрировал). Бывший президент Бизимунгу остался в стране, основал собственную политическую партию, однако впоследствии подвергался преследованиям и несколько раз сидел в тюрьме. Президентские выборы 2003 года Кагаме, полностью взявший под контроль политическое поле, выиграл с результатом 95 %[8].
Правление сопровождается нарушениями прав человека[10]. Кагаме использует законодательство времён геноцида для борьбы с оппозицией[11].
За время своего первого срока Кагаме добился удвоения ВВП страны[10][12]. Начиная с 1996 года экономика Руанды росла, в среднем, на 8-10 % ВВП в год. После президентских выборов 2003 года была объявлена программа Vision 2020, согласно которой Руанда ставила себе цель к 2020 году превратиться в страну со средним достатком и стать панафриканским центром технологий[8].
Государство активно привлекает иностранных инвесторов, развивает информационные технологии и альтернативную энергетику[10]. В сентябре 2007 года Кагаме образовал Президентский совет, большинство членов которого представляли собой иностранцы, которые пользовались авторитетом на международной арене. С помощью них были созданы базы обучения молодых руандийцев за рубежом (США, Великобритания). Один из членов совета, выходец из Руанды, помог заключить многомиллионную сделку с канадскими и немецкими компаниями по развитию альтернативных источников энергии и борьбе с исчезновением лесов. Были сделаны инвестиции в банковский сектор[8].
Кагаме также добился определённых успехов в борьбе с коррупцией — по оценкам Transparency International, уровень коррупции в Руанде самый низкий в Восточной Африке[10]. Кагаме называет Сингапур и Южную Корею в качестве государств, на опыт которых он ориентируется[13].
Участвовал в президентских выборах 9 августа 2010 года. Незадолго до выборов Кагаме пообещал, что выборы будут свободными[14]. Однако три других допущенных к выборам кандидата представляют партии, поддерживающие Кагаме[12]. Кроме того, в стране происходили убийства оппозиционных политиков и журналистов[14]. Бывший спикер парламента Жозеф Себарензи отказался считать эти выборы свободными, поскольку, по его словам, все зарегистрированные кандидаты являются друзьями Кагаме, а известные оппозиционные политики находятся в тюрьмах или не имеют права участвовать в выборах[14]. По первым предварительным данным, Кагаме получил 92,8 % голосов после подсчёта голосов в 11 из 30 округов и, таким образом, остался президентом[15]. По окончательным данным, Кагаме получил 4 638 530 (93,08 %) голосов против 256 488 (5,15 %) у ближайшего конкурента, Жана Дамасена Нтавукурирайо[16].
Для переизбрания Кагаме в 2017 году потребовались изменения законодательства, которые были приняты на референдуме в 2015 году. По результатам референдума действующий президент был допущен к участию в выборах. Срок президентских полномочий сокращался с 7 до 5 лет, однако это изменение начинает действовать только со следующего президентского срока (с 2024 года), причём Кагаме имеет право быть избран ещё на 2 срока, то есть до 2034 года[8].
Его дочь, Анге Кагаме Нденгейингома, получила образование за границей и большую часть своего детства отсутствовала на виду у общественности по соображениям безопасности и неприкосновенности частной жизни[20]; имеет степень магистра международных отношений.