Мидазола́м — препарат короткого действия класса бензодиазепинов, который применяют для лечения острых припадков, умеренно тяжёлой бессонницы, для стимулирования седации и амнезии перед проведением медицинских процедур. Обладает мощным анксиолитическим, амнестическим, снотворным, противосудорожным, седативными эффектами, а также расслабляет скелетные мышцы.[1][2][3] Мидазолам имеет быстрое время восстановления и это наиболее часто используемый бензодиазепин для премедикации; реже его применяют для индукции и поддержания анестезии. Флумазенил — антагонист бензодиазепинов, который может быть использован для лечения передозировки мидазоламом, а также для отмены эффекта седации.[2] Однако, флумазенил может спровоцировать припадки при смешанных передозировках и у лиц с бензодиазепиновой зависимостью, поэтому он не используется в большинстве случаев.[4][5]
Применение мидазолама интраназально (через нос) или трансбуккально (поглощение через дёсны и щёки), как альтернатива ректальному введению диазепама, становится всё более популярным для экстренного лечения припадков у детей.[6] Мидазолам также используют для седации при эндоскопических процедурах[7] и в интенсивной терапии.[8][9] Свойство мидазолама вызывать антероградную амнезию полезно для премедикации перед операцией, так как устраняет неприятные воспоминания.[10] Мидазолам, как и многие другие бензодиазепины, имеет быстрое начало действия, высокую эффективность и низкую токсичность. К недостаткам мидазолама относят лекарственные взаимодействия, развитие толерантности, синдрома отмены, а также побочные эффекты, например когнитивные нарушения и седацию.[10] Парадоксальные эффекты возникают наиболее часто у детей, пожилых[10] и особенно после внутривенного введения.[11]
Мидазолам является одним из 35 бензодиазепинов, которые в настоящее время применяют в медицинской практике.[12] Он был синтезирован в 1976 году Вальзером (англ. Walser) и Фрайером (англ. Fryer) в Hoffmann–La Roche в Соединённых Штатах.[13] Было обнаружено, что благодаря своей растворимости в воде, мидазолам вызывает тромбофлебит реже, чем аналогичные препараты.[14][15] В том же году бензодиазепиновый препарат алпразолам был синтезирован из мидазолама[16][17] и был выведен на фармакологический рынок США в 1981 году.[18] Противосудорожное свойства мидазолама изучались в конце 1970-х, но он не применялся вплоть до 1990-х годов, пока не обнаружилась его эффективность при лечении судорожного эпилептического статуса.[19] По состоянию на 2010 год это наиболее часто используемый бензодиазепин в анестезиологии.[20] В медицине критических состояний мидазолам становится всё более популярным, чем другие бензодиазепины, такие как лоразепам и диазепам, потому что он более короткого действия, является более мощным и вызывает меньшую боль в месте инъекции.[12] Мидазолам также становится всё более популярным в ветеринарной медицине в связи с его растворимостью в воде.[21]
Показания
Внутривенно мидазолам показан для седации (часто в сочетании с опиоидом, например фентанилом), а также для премедикации в предоперационном периоде, для индукции наркоза и для седации пациентов с искусственной вентиляцией лёгких, находящихся в отделении реанимации.[8][9] Мидазолам превосходит диазепам в угнетении памяти при эндоскопических процедурах, но пропофол имеет более быстрое время восстановления и обладает лучшим эффектом угнетения памяти.[7] Это наиболее популярный бензодиазепин в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) из-за его короткого периода полураспада в сочетании с растворимостью в воде и его пригодностью для непрерывной инфузии. Однако, для долгосрочной седации лоразепам предпочтительнее из-за его большой продолжительности действия[22] и пропофол имеет преимущества перед мидазоламом при использовании в ОРИТ для седации в случаях короткого времени отлучения и ранней трахеальной экстубации.[23] Доказано, что интрабуккальное (всасывание через щёки) и интраназальное (через нос) введение мидазолама легче проводить и более эффективно, чем ректальное введение диазепама при контроле над приступами.[24][25][26] Пациентам с неизлечимой патологией мидазолам можно вводить подкожно в низких дозах в последние часы или дни жизни, чтобы уменьшить возбуждение, миоклонус, беспокойство или тревогу.[27] Применение более высоких доз мидазолама в течение последних недель жизни считают предпочтительным в паллиативной терапии для непрерывной и глубокой седации, когда необходимо облегчить невыносимые страдания пациента при неэффективности других методов лечения;[28] но потребность в этом более редка.[29] Мидазолам также иногда используют у новорождённых, которые находятся на искусственной вентиляции лёгких, однако морфин предпочтительнее в данной ситуации, так как он более безопасен.[30]
Перорально мидазолам показан для краткосрочного лечения умеренно тяжёлой бессонницы пациентов, у которых другие снотворные средства оказались неэффективны и у которых постоянно возникают проблемы с засыпанием. Так как у мидазолама чрезвычайно короткая продолжительность действия, его не назначают пациентам, которые имеют проблемы пребывания во сне всю ночь; в таких ситуациях применяют бензодиазепины среднего и длительного действия (темазепам, нитразепам, флунитразепам).
Общая информация
Выпускается в виде малеината и гидрохлорида. По структуре и действию близок к бензодиазепиновым транквилизаторам. Оказывает успокаивающее, противосудорожное, миорелаксантное действие, усиливает действие снотворных, наркотических, анальгезирующих средств.
Характерной особенностью мидазолама является выраженное снотворнонаркотическое (гипнотическое) действие, в связи с чем препарат применяется в основном в анестезиологической практике для премедикации, введения в наркоз и поддержания наркоза.
Мидазолам вводят внутривенно и внутримышечно. Действует препарат непродолжительно. Для премедикации мидазолам вводят за 20—30 мин до наркоза внутримышечно по 0,05—0,1 мг/кг. Можно использовать отдельно или в сочетании с холинолитиками и анальгетиками.
Для введения в наркоз вводят внутривенно за 15 мин из расчёта 0,15—0,25 мг/кг вместе с анальгетиками. Для поддержания наркоза вводят дополнительные дозы. Можно сочетать мидазолам и кетамин.
При внутривенном введении мидазолама может развиться угнетение дыхания, поэтому его применение допускается только при возможности проведения ИВЛ.
Не следует применять мидазолам при тяжёлой миастении, недостаточности кровообращения, в первые 3 мес. беременности.
Выпускаются также таблетки мидазолама по 15 мг, используемые в качестве транквилизирующего и снотворного средства и для премедикации.
Противопоказания и особые указания
Бензодиазепины требуют осторожности при использовании у пожилых, беременных, детей, у лиц с алкогольной или наркотической зависимостью, а также пациентов с сопутствующими психическими расстройствами.[31] Дополнительная осторожность требуется у больных в критическом состоянии, так как может происходить накопление мидазолама и его активных метаболитов.[32] Нарушение функций почек или печени может замедлить элиминацию мидазолама, приводя к более длительному его действию.[2][33] Противопоказания включают гиперчувствительность, острую закрытоугольную глаукому, шок, гипотонию, травмы головы. Большинство из них являются относительными противопоказаниями.
Беременность
Применение мидазолама во время третьего триместра беременности может привести к серьёзному риску для новорождённого, в том числе к бензодиазепиновому абстинентному синдрому с возможными симптомами, включая гипотонию, приступы апноэ, цианоз и нарушения метаболических реакций на холодовой стресс. Сообщается, что симптомы гипотонии и бензодиазепиновый абстинентный синдром новорождённых сохраняются от нескольких часов до нескольких месяцев после рождения.[34] К другим проявлениям синдрома отмены у новорождённых относят повышенную возбудимость, тремор и желудочно-кишечные расстройства (диарея или рвота). Кормление грудью матери, получающей мидазолам, не рекомендуется.[35]
Новорождённые
Мидазолам иногда применяют в отделениях интенсивной терапии новорождённых. При его использовании у новорождённых требуется дополнительная осторожность; мидазолам не должен использоваться более 72 часов из-за риска тахифилаксии, возможности развития синдрома отмены бензодиазепинов, а также неврологических осложнений. Внутривенные струйные инъекции следует избегать из-за повышенного риска сердечно-сосудистых депрессии, а также неврологических осложнений.[36]
Пожилые
Дополнительная осторожность требуется и при применении мидазолама у пожилых, поскольку они более чувствительны к фармакологическим эффектам бензодиазепинов, а также метаболизм бензодиазепинов происходит медленнее. Пожилые более склонны к возникновению побочных эффетов, включая сонливость, амнезию, особенно антероградную, атаксию, эффект похмелья, спутанность сознания и падения.[10]
Побочные эффекты
Побочные эффекты мидазолама включают толерантность, абстинентный синдром, спутанность сознания, амнезию, особенно антероградную, атаксию, сонливость, когнитивные нарушения, седацию и повышенный риск падений в пожилом возрасте.[10] Люди, испытывающие амнезию в качестве побочного эффекта мидазолама, как правило, не знают что их память ухудшается.[37]
Длительное использование бензодиазепинов связано с продолжительным дефицитом памяти и её частичное восстановление происходит только через 6 месяцев после прекращения приёма.[10] Остаётся неясным, происходит ли полное выздоровление после длительного периода воздержания от приёма. Бензодиазепины могут вызывать или усугублять депрессию.[10] Иногда при приёме бензодиазепинов происходит парадоксальное возбуждение, включая ухудшение припадков. Дети, пожилые люди, лица со злоупотреблением алкоголя или агрессивным поведением, гневом в анамнезе подвергаются повышенному риску парадоксальных эффектов.[10] Парадоксальные реакции особенно возникают при внутривенном введении.[11] После ночного приёма мидазолама, остаточный эффект «похмелья» (то есть сонливость, нарушение психомоторных и когнитивных функций) может сохраняться на следующий день. Это может привести к нарушению способности употребляющего мидазолам безопасно управлять автомобилем и может увеличить риск падений и переломов бедра.[38] Может происходить седация, угнетение дыхания, гипотония (в результате уменьшения общего сосудистого сопротивления) и увеличение частоты сердечных сокращений.[2][39] Гипотензия может возникнуть при быстром введении мидазолама.
У восприимчивых лиц, мидазолам, как известно, может стать причиной парадоксальных реакций. При этом человек может испытывать беспокойство, у него могут возникать непроизвольные движения, агрессивное поведение, неконтролируемый плач и другие подобные эффекты. Полагают, что это связано с изменённым состоянием сознания или расторможенностью, вызванной препаратом. Парадоксальное поведение часто пациент не помнит из-за амнезии, вызванной препаратом. В экстремальных ситуациях, флумазенил может быть использован для ингибирования или отмены эффекта мидазолама. Антипсихотические лекарства, такие как галоперидол, также могут быть использованы для этой цели.[40]
Мидазолам, как известно, вызывает угнетение дыхания. У здоровых людей 0,15 мг/кг мидазолама может вызвать угнетение дыхания.[41] Когда мидазолам вводят в сочетании с фентанилом, возникновение гипоксемии или апноэ становится более вероятным.[42]
Толерантность, зависимость и синдром отмены
Бензодиазепиновая зависимость возникает примерно у одной трети людей, которые лечатся бензодиазепинами более 4 недель.[10] Зависимость обычно приводит к толерантности и синдрому отмены бензодиазепинов (при быстром снижении дозы). Инфузии мидазолама могут вызвать толерантность и синдром отмены в течение нескольких дней. К факторам риска зависимости относят склонность личности к зависимости, использование бензодиазепинов короткого действия и с высокой активностью, а также долгосрочная терапия бензодиазепинами. Симптомы отмены мидазолама могут варьировать от бессонницы и тревоги до судорог и психоза. Симптомы отмены иногда могут быть похожи на симптомы основного заболевания у пациента. Постепенное уменьшение дозы мидазолама после регулярного применения может минимизировать проявления синдрома отмены. Возникновение толерантности и синдрома отмены может быть связано с нарушением регуляции рецепторов и изменения в экспрессии генов ГАМКА-рецепторов, что приводит к длительным изменениям функции ГАМКергических нейронов системы.[10][43][44]
У пациентов, длительно получающие мидазолам, терапевтический эффект препарата уменьшается из-за развития толерантности (устойчивости) к бензодиазепину.[45][46] Длительная инфузия мидазолама приводит к развитию толерантности; если мидазолам даётся внутривенно в течение нескольких дней или более, может возникнуть синдром отмены. Поэтому с целью профилактики синдрома отмены прекращение длительной инфузии должно быть постепенным, а иногда и при необходимости продолжение уменьшения дозы с пероральным приёмом бензодиазепина длительного действия, например дикалия клоразепата. Когда признаки толерантности к мидазоламу возникают во время интенсивной терапии, рекомендуется назначение опиоидов или пропофола для дополнительной седации. Симптомы отмены могут включать возбудимость, возникновение патологических рефлексов, тремор, подёргивания мышц, гипертонус, делирий, припадки, тошноту, рвоту и диарею, тахикардию, гипертонию и тахипноэ.[47]
↑ 1234Olkkola, KT.; Ahonen, J. Midazolam and other benzodiazepines (неопр.) // Handb Exp Pharmacol. — 2008. — Т. 182, № 182. — С. 335—360. — doi:10.1007/978-3-540-74806-9_16. — PMID18175099.
↑Barash, Paul G.; Cullen, Bruce F.; Stoelting, Robert K.; Cahalan, Michael D.Clinical Anesthesia (неопр.). — 6. — Lippincott Williams Wilkins, 2009. — С. 588. — ISBN 978-0-7817-8763-5.
↑ 12McQuaid, KR.; Laine, L. A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials of moderate sedation for routine endoscopic procedures (англ.) // Gastrointest Endosc[англ.] : journal. — 2008. — May (vol. 67, no. 6). — P. 910—923. — doi:10.1016/j.gie.2007.12.046. — PMID18440381.
↑ 12Brown, TB.; Lovato, LM.; Parker, D. Procedural sedation in the acute care setting (англ.) // Am Fam Physician[англ.] : journal. — 2005. — January (vol. 71, no. 1). — P. 85—90. — PMID15663030.
↑ 12O'Connor, M.; Bucknall, T.; Manias, E. Sedation Management in Australian and New Zealand Intensive Care Units: Doctors' and Nurses' Practices and Opinions (англ.) // Am J Crit Care : journal. — 2009. — 21 September (vol. 19, no. 3). — P. 285—295. — doi:10.4037/ajcc2009541. — PMID19770414.
↑Arcangeli, A.; Antonelli, M.; Mignani, V.; Sandroni, C. Sedation in PACU: the role of benzodiazepines (неопр.) // Curr Drug Targets. — 2005. — November (т. 6, № 7). — С. 745—748. — doi:10.2174/138945005774574416. — PMID16305452.
↑De Cosmo, G.; Congedo, E.; Clemente, A.; Aceto, P. Sedation in PACU: the role of propofol (неопр.) // Curr Drug Targets. — 2005. — November (т. 6, № 7). — С. 741—744. — doi:10.2174/138945005774574425. — PMID16305451.
↑Eriksson, K.; Kälviäinen, R. Pharmacologic management of convulsive status epilepticus in childhood (англ.) // Expert Rev Neurother : journal. — 2005. — November (vol. 5, no. 6). — P. 777—783. — doi:10.1586/14737175.5.6.777. — PMID16274335.
↑de Graeff, A.; Dean, M. Palliative sedation therapy in the last weeks of life: a literature review and recommendations for standards (англ.) // J Palliat Med[англ.] : journal. — 2007. — February (vol. 10, no. 1). — P. 67—85. — doi:10.1089/jpm.2006.0139. — PMID17298256.
↑Royal College of Physicians.National care of the dying audit 2009 (неопр.) (September 2009). Дата обращения: 20 января 2010. Архивировано 20 января 2010 года. «[I]n their last 24 hours… 31 % had low doses of medication to [control distress from agitation or restlessness]… the remaining 4 % required higher doses»
↑Serreau, R.; Collége national des gynécologues et obstétriciens; Société française de médecine périnatale; Société française de néonatalogie; Société française de anesthésie et de réanimation. [Drugs during preeclampsia. Fetal risks and pharmacology] (англ.) // Ann Fr Anesth Reanim : journal. — 2010. — April (vol. 29, no. 4). — P. e37—46. — doi:10.1016/j.annfar.2010.02.016. — PMID20347563.
↑Rawicz, M. [Recommendations for analgesia and sedation in neonatal intensive care] (англ.) // Med Wieku Rozwoj : journal. — 2008. — Oct-Dec (vol. 12, no. 4 Pt 1). — P. 958—967. — PMID19471072.