Уэсли-младший учился в старшей школе Джеймса Мэдисона в городе Мэдисон, играл в школьных командах по баскетболу и футболу. В 2005 году был признан лучшим баскетболистом штата Висконсин среди школьников. В том же году поступил в Университет Маркетта в Милуоки, где проучился четыре года. Мэттьюз с первого курса стал играть в стартовой пятёрке университетской баскетбольной команды. За время обучения он существенно прогрессировал и на последнем курсе в среднем за игру набирал 18,6 очков за игру.
После окончания колледжа в 2009 году Мэттьюз выставил свою кандидатуру на драфт НБА, однако не был выбран. Тем не менее он получил приглашения от «Юты» и «Сакраменто» принять участие в матчах летней лиги НБА, где сполна проявил себя. 25 сентября 2009 года Уэсли подписал годичный контракт с клубом «Юта Джаз». В начале сезона он был сменщиком для Ронни Брюера, а с февраля 2010 года, после обмена Брюера в «Мемфис Гриззлис», стал играть в стартовой пятёрке на позиции атакующего защитника. Мэттьюз принял участие во всех 82 матчах (из них 48 в стартовой пятёрке) «Юты» в регулярном сезоне и в среднем за игру набирал 9,4 очков. В матчах серии плей-офф он также выходил в стартовой пятёрке и в среднем набирал 13,2 очков.
Летом 2010 года Мэттьюз стал ограниченно свободным агентом. 10 июля 2010 года он подписал пятилетний контракт с «Портленд Трэйл Блэйзерс» на сумму 34 миллиона долларов. 14 июля руководство «Юты» объявило, что не будет перебивать предложение «Портленда» и позволит Мэттьюзу покинуть команду[1].
9 июля 2015 года подписал четырёхлетний контракт с «Даллас Маверикс»[2].
В январе 2019 года стал первым в истории НБА незадрафтованным баскетболистом, реализовавшим 1500 трёхочковых.
31 января 2019 года был обменян в «Нью-Йорк Никс» в рамках многосторонней сделки. Сыграл за «Никс» всего два матча, и 7 февраля 2019 года был отчислен из команды.
10 февраля 2019 года подписал контракт с «Индианой Пэйсерс». Уже 22 февраля забросил 6 трёхочковых в игре против «Пеликанс», набрав 24 очка.
12 июля 2019 года подписал контракт с «Милуоки Бакс». В сезоне 2019/20 сыграл 67 матчей за «Бакс», набирая 7,4 очка за 24,4 минуты.
22 ноября 2020 года подписал соглашение с «Лос-Анджелес Лейкерс»[3]. «Лейкерс» стали седьмой командой НБА в карьере Уэсли. Он принял участие в 58 матчах за «Лейкерс», набирая в среднем всего 4,8 очка и имея худший в карьере процент попадания трехочковых бросков в 33%[4].
3 декабря 2021 года Мэттьюс подписал контракт с «Милуоки Бакс»[5]. Во время рождественской игры Мэттьюс набрал всего 9 очков, но обеспечил «Бакс» преимущество, реализовав трехочковый бросок за 30 секунд до конца матча, что помогло победить «Бостон Селтикс»[6][7]. В конце регулярного чемпионата Майк Буденхольцер ввел Мэттьюса в стартовый состав команды, чтобы он играл в защите вместе с защитником Джрю Холидеем.
6 июля 2022 года Мэттьюс переподписал контракт с «Бакс»[8].
22 июля 2023 года Мэттьюс подписал однолетний контракт с «Атлантой Хокс»[9].