Senator James Harlan avgick 1865 för att tillträda som USA:s inrikesminister. Kirkwood tillträdde 13 januari 1866 som senator och satte i senaten fram till slutet av Harlans mandatperiod. Därefter arbetade han igen som advokat och som chef för järnvägsbolaget Iowa and Southwestern Railroad Company.
Kirkwood besegrade demokraten Shepherd Leffler i guvernörsvalet 1875. Han efterträdde Cyrus C. Carpenter som guvernör i januari 1876. Senator George G. Wright bestämde sig för att inte kandidera till omval i senatsvalet 1877. Kirkwood avgick som guvernör för att efterträda Wright i senaten. Han avgick sedan 1881 som senator för att tillträda som inrikesminister. Han efterträddes följande år som minister av Henry Moore Teller.