Центральна частина території департаменту займають Західна Кордильєра Колумбійських Андів та масив Антіокія, розділені долиною річки Каука. Зі сходу до масиву підходить Центральна Кордильєра. На півночі, заході та сході — поширені рівнини з спекотним та вологим кліматом.
Пересічні температури в Медельїні 20-21 °C. Опадів 1500–2000 мм за рік.
Ліси займають близько 50 % території. Східні підвітряні схили Західної Кордильєри посушливі, ліси починаються з висоти 2500 м. Обидва схили Центральної Кордильєри вкриті вологотропічними лісами.
Економіка
В господарстві велику роль відіграє гірничо-видобувна промисловість. В Західній Кордильєрі видобувається вугілля, в долинах річок Маґдалена та Атрато — нафта (1/3 видобутку країни), у відрогах Центральної Кордильєри — золото та срібло (80 %). Питома вага департаменту в промисловості Колумбії становить 20 %.
Серед галузей промисловості розвитку набули легка (текстильна, швейна, шкіряна), харчова, цементна, електротехнічна та виробництво виробів із каучуку. Серед населення розвинені ремесла.
Довжина автошляхів становить 3000 км. Залізниця з'єднує місто Медельїн зі столицею та містом Санта-Марта. Розвинене річкове судноплавство по річці Маґдалена — порт Пуерто-Берріо.
В місті Ріо-Негро, що на околицях Медельїна, розташований міжнародний аеропорт Хосе-марія-Кордова. Також у департаменті розташований Технічний університет Антіокії.