Макрі почав свою кар'єру як аналітик у будівельній компанії SIDECO Americana S.A.
З 1984 він працював у кредитному відділі Citibank в Буенос-Айресі, у тому ж році почав працювати в будівельній компанії DADS, що належить до його сімейної компанії Grupo Macri. У 1985 став її генеральним секретарем.
У 1986–1992 працював віце-президентом, а потім президентом компанії SIDECO.
У 1992 став заступником директора компанії Sevel, яка виробляє автомобілі, а через два роки очолив її.
У 1995 став президентом футбольного клубу «Бока Хуніорс», у 1999 і 2003 переобраний на цю посаду, яку обіймав до 2007.
На політичній сцені він з'явився у 2003, коли став засновником правоцентристської партії Compromiso para el Cambio (Зобов'язання до зміни). У тому ж році він взяв участь у виборах на посаду мера Буенос-Айреса. Він здобув перемогу в першому турі голосування, а у другому він отримав 47 % голосів і програв кандидату від лівих Анібалю Ібаррі.
У лютому 2007 оголосив про свій намір взяти участь у наступних місцевих виборах на посаду мера столиці. У першому турі голосування 2 червня він виграв з рахунком 45,6 % голосів. У другому турі 24 червня він переміг свого суперника Даніеля Фільмусу, отримавши 60,96 % голосів.