2020年1月,主演少女漫畫改編的電視連續劇《戀愛可以持續到天長地久》,飾演在職場、情場上即使遇到困難也毫不退縮、勇往直前的循環器內科護理師「佐倉七瀨」[14],並以該劇榮獲第104回日劇學院賞最佳女主角。同年8月,首張完整專輯『note』發行,並於同年9月舉行線上演唱會「i note」。同年12月,出演NHK WORLD情境劇《Home Sweet Home Tokyo 4》,該劇為全英文台詞演出。
2021年1月,以《Oh! My Boss!戀愛在別冊》再度回歸TBS週二電視劇主演位置,飾演人生無大志、一切只要平凡簡單就是幸福的熊本女孩鈴木奈未。同年6月,翻唱專輯『あの歌-1&2』發行,並於同年7月舉辦睽違4年的巡迴演唱會「上白石萌音『yattokosa』Tour 2021」,9月25日第一本隨筆集『いろいろ』發行,此本隨筆集至同年10月已經第4刷累積銷售7萬本,11月1日第一次主演NHK晨間劇『ComeComeEverybody』首播,12月31日第一次登上紅白歌合戰。