1750年,18岁的马莎嫁给了她的第一任丈夫丹尼尔·帕克凯斯(英语:Daniel Parke Custis),他比马莎大20岁,他的家庭在佛吉尼亚也是最富有和最有社会知名度的家庭之一,作为家庭财产继承人,他继承了父亲拥有的南方种植园。他们的婚礼在佛吉尼亚新肯特县的圣彼得教堂(佛吉尼亚州)(英语:St. Peter's Church (Talleysville, Virginia))(St. Peter's Church (Talleysville, Virginia))举行(该教堂于1969年被定为美国国家历史遗迹),婚后,他们一共生了四个孩子,第一个孩子Daniel Parke Custis.Jr于1754年2月19日去世,在马莎26岁的1757年,第二个孩子Frances Parke Custis和丈夫丹尼尔·帕克凯斯分别于4月和7月相继去世。这对马莎的打击不言而喻,然而丹尼尔·帕克凯斯的离世也给马莎留下了巨额丰厚的遗产,成为年轻寡妇的马莎,管理和经营丈夫遗留下来的庄园,把庄园打理得井井有条。尽管马莎很能干,但她仍然觉得应该为年幼的儿女再寻找一位父亲。
与华盛顿结婚
1758年马莎在威廉斯堡经朋友介绍,结识了年轻的军官乔治·华盛顿。当时华盛顿尚未结婚,不过对他来说,他要迎娶的夫人必须漂亮和富有,马莎虽然守寡但风韵不减,再就是身价不菲的家产财富。而华盛顿一表人才,风度翩翩,在家产方面也和马莎算是“门当户对”,两人因此一见倾心。华盛顿在三天后就向她求婚,两个人于1759年1月6日结婚,这年馬莎·華盛頓27岁,而喬治·華盛頓26歲。和第一任丈夫的年龄相比,马莎要比华盛顿大8個多月,然而两人却身材悬殊,华盛顿人高马大,身高1.88米,马莎却是个身高1.52米的小女人。婚后,她和两个孩子John Parke Custis和Martha Parke Custis一起搬到了华盛顿的庄园--弗农山庄。马莎来到弗农山庄后,华盛顿经营马莎带过来的产业,扩建了弗农山庄,把庄园的作物从单一的烟草变得多样化,特别是种植小麦,为庄园带来丰厚的利润。他和马莎共拥有10.8万亩土地和300多个黑奴。
虽然两人婚姻出发点不完全是出于爱情,但华盛顿与马莎婚后的生活却很幸福。华盛顿膝下无子,他把马莎的两个孩子当自己的亲生孩子来抚养。历史学家们在描绘他们的婚姻时,最常用的词就是“温馨、亲密、稳固”。华盛顿很体贴马莎,精心照顾她与前夫生的两个孩子。不幸的是马莎的最小女儿Martha Parke "Patsy" Custis因长年患有癫痫病,在她16岁的1773年那年去世。
马莎那些先后早夭的孩子们当中,最后唯一活下来的儿子约翰·帕克凯斯(英语:John Parke Custis)也投身了独立战争,在约克镇围城战役中他为继父华盛顿当助手,期间染上了流行性斑疹伤寒,于1781年11月5日去世。对马莎来说,她和前夫所生的四个孩子,全于她之前早逝。然而让马莎欣慰的是,约翰·帕克凯斯在19岁那年结婚,让马莎当上了奶奶,她的晚年是在孙子、孙女们陪伴中度过的。