Lorlatinib


Lorlatinib
Data klinis
Nama dagangLorbrena, Lorlak, Lorviqua
Nama lainPF-6463922
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa619005
License data
Kategori
kehamilan
Rute
pemberian		Oral
Kelas obatAntineoplastic
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Data farmakokinetika
Bioavailabilitas81%
Pengikatan protein66%
MetabolismeTerutama CYP3A4 dan UGT1A4
Waktu paruh eliminasi24 jam (dosis tunggal)
Ekskresi48% urine (<1% tidak berubah), 41% feses (9% tidak berubah)
Pengenal
  • (10R)-7-Amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-okso-10,15,16,17-tetrahidro-2H-4,8-metenopirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoksadiazasiklotetradesina-3-karbonitril
Nomor CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.245.079 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC21H19FN6O2
Massa molar406,42 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • C[C@H]1Oc2cc(cnc2N)c3c(CN(C)C(=O)c4ccc(F)cc14)nn(C)c3C#N
  • InChI=1S/C21H19FN6O2/c1-11-15-7-13(22)4-5-14(15)21(29)27(2)10-16-19(17(8-23)28(3)26-16)12-6-18(30-11)20(24)25-9-12/h4-7,9,11H,10H2,1-3H3,(H2,24,25)/t11-/m1/s1
  • Key:IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N

Lorlatinib adalah obat antikanker yang digunakan untuk pengobatan kanker paru-paru non-sel kecil.[4] Obat ini merupakan penghambat kinase limfoma anaplastik (ALK) dan C-ros oncogene 1 (ROS1) yang diberikan secara oral, dua enzim yang berperan dalam perkembangan kanker.[6] Obat ini dikembangkan oleh Pfizer.[7]

Reaksi merugikan yang paling umum meliputi edema, neuropati perifer, penambahan berat badan, efek kognitif, kelelahan, dispnea, artralgia, diare, efek suasana hati, hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia, dan batuk.[7]

Lorlatinib disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada November 2018,[8][9] dan di Uni Eropa pada Mei 2019.[5]

Sejarah

Pada bulan November 2018, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) memberikan persetujuan yang dipercepat untuk lorlatinib bagi orang dengan kanker paru-paru non-sel kecil metastatik positif anaplastik kinase (ALK) yang penyakitnya telah berkembang dengan krizotinib dan setidaknya satu penghambat anaplastik limfoma kinase lainnya untuk penyakit metastatik, atau yang penyakitnya telah berkembang dengan alektinib atau seritinib sebagai terapi penghambat anaplastik limfoma kinase pertama untuk penyakit metastatik. Persetujuan didasarkan pada subkelompok yang terdiri dari 215 peserta dengan NSCLC metastatik positif ALK, yang sebelumnya diobati dengan satu atau lebih penghambat anaplastik limfoma kinase, yang terdaftar dalam studi multi-kohort, multi-pusat, penentuan dosis dan aktivitas yang tidak acak (Studi B7461001, NCT01970865). Ukuran efikasi utama adalah tingkat respons keseluruhan (ORR) dan ORR intrakranial menurut RECIST 1,1; sebagaimana dinilai oleh komite peninjau pusat independen.[8]

Pada bulan Maret 2021, FDA memberikan persetujuan reguler untuk lorlatinib berdasarkan data dari studi B7461006 (NCT03052608), sebuah uji coba acak, multipusat, label terbuka, terkontrol aktif yang dilakukan pada 296 partisipan dengan kanker paru-paru non-sel kecil metastatik positif ALK yang belum pernah menerima terapi sistemik sebelumnya untuk penyakit metastatik. Partisipan diharuskan memiliki tumor positif ALK yang terdeteksi oleh uji VENTANA ALK (D5F3) CDx. Partisipan diacak 1:1 untuk menerima lorlatinib 100 mg oral sekali sehari (n=149) atau krizotinib 250 mg oral dua kali sehari (n=147).[10]

Di Britania Raya, sejak Oktober 2025, lorlatinib direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama bagi orang dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut positif anaplastik limfoma kinase (ALK) yang sebelumnya belum pernah menerima penghambat anaplastik limfoma kinase.[11][12]

Kegunaan medis

Lorlatinib diindikasikan untuk pengobatan orang dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil metastatik yang tumornya positif kinase limfoma anaplastik (ALK).[4][5][6][7]

Kontraindikasi

Lorlatinib tidak boleh dikombinasikan dengan induktor kuat (yaitu aktivator) enzim hati CYP3A4/5 jika dapat dihindari, karena kasus toksisitas hati yang serius telah diamati jika dikombinasikan dengan induktor CYP3A4/5 rifampisin.[4][13]

Efek samping

Efek samping yang paling umum dalam penelitian adalah kolesterol darah tinggi (84% pasien), trigliserida darah tinggi (67%), edema (55%), neuropati perifer (48%), efek kognitif (29%), kelelahan (28%), penambahan berat badan (26%), dan efek suasana hati (23%). Efek samping yang serius menyebabkan pengurangan dosis pada 23% pasien dan penghentian pengobatan lorlatinib pada 3% pasien.[4][13]

Interaksi

Lorlatinib dimetabolisme oleh enzim CYP3A4/5. Oleh karena itu, penginduksi CYP3A4/5 seperti rifampisin, karbamazepin, atau Hypericum perforatum menurunkan konsentrasinya dalam plasma darah dan dapat mengurangi efektivitasnya. Selain itu, kombinasi lorlatinib dengan rifampisin menunjukkan toksisitas hati dalam penelitian. Penghambat enzim ini seperti ketokonazol atau jus jeruk limau gedang meningkatkan konsentrasi plasma lorlatinib, yang menyebabkan toksisitas yang lebih tinggi. Lorlatinib juga merupakan penginduksi CYP3A4/5 (sedang), sehingga obat yang dimetabolisme oleh enzim ini dipecah lebih cepat ketika dikombinasikan dengan lorlatinib, contohnya termasuk midazolam dan siklosporin.[4][13]

Interaksi melalui enzim lain hanya dipelajari secara in vitro. Berdasarkan temuan ini, lorlatinib dapat menghambat CYP2C9, UGT1A1 dan beberapa protein transpor, menginduksi CYP2B6, dan mungkin tidak memiliki efek relevan pada CYP1A2.[13]

Farmakologi

Mekanisme kerja

Lorlatinib adalah penghambat kinase molekul kecil dari ALK dan ROS1 serta sejumlah kinase lainnya. Obat ini aktif secara in vitro terhadap banyak bentuk ALK yang bermutasi.[4]

Farmakokinetik

Lorlatinib dibelah menjadi metabolit M8 (kiri atas), yang membentuk 21% dari zat yang bersirkulasi, dan satu metabolit yang tidak terdeteksi (diberikan dalam tanda kurung). Metabolit fase I lainnya diberikan di baris bawah. Sebagian besar metabolit ini, serta zat aslinya, mengalami glukuronidasi.[14]

Saat berada di aliran darah, 66% zat terikat pada protein plasma.[4][13] Lorlatinib mampu melewati sawar darah otak.[15]

Lorlatinib dan metabolitnya diekskresikan dengan waktu paruh 23,6 jam setelah dosis tunggal; 47,7% ke dalam urin (yang kurang dari 1% dalam bentuk tidak berubah), dan 40,9% ke dalam feses (9,1% tidak berubah).[13]

Kimia

Lorlatinib adalah bubuk putih hingga putih pucat. Ia memiliki kelarutan tinggi dalam asam klorida 0,1 M dan kelarutan sangat rendah pada pH di atas 4,5.[14]

Masyarakat dan budaya

Status hukum

Pada tahun 2015, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) memberikan status obat piatu kepada lorlatinib untuk pengobatan kanker paru-paru non-sel kecil yang positif kinase limfoma anaplastik (ALK) atau positif ROS1.[16]

Lorlatinib disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada November 2018,[8] dan di Uni Eropa pada Mei 2019.[5][17][18]

Penelitian

Pada bulan Juni 2024, Pfizer mengumumkan hasil tindak lanjut jangka panjang yang positif dari studi fase III CROWN lorlatinib pada kanker paru-paru non-sel kecil stadium lanjut yang menunjukkan bahwa 60% peserta yang diobati dengan lorlatinib masih hidup tanpa perkembangan penyakit setelah lima tahun.[19][20][21]

Referensi

  1. ^ a b "Lorviqua APMDS". Therapeutic Goods Administration (TGA). 26 May 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 March 2024. Diakses tanggal 10 March 2024.
  2. ^ "Lorbrena Product information". Health Canada. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 30 May 2022. Diakses tanggal 29 May 2022.
  3. ^ "Summary Basis of Decision (SBD) for Lorbrena". Health Canada. 23 October 2014. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 31 May 2022. Diakses tanggal 29 May 2022.
  4. ^ a b c d e f g h "Lorbrena- lorlatinib tablet, film coated". DailyMed. 7 September 2023. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 7 May 2024. Diakses tanggal 4 June 2024.
  5. ^ a b c d "Lorviqua EPAR". European Medicines Agency (EMA). 6 May 2019. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 14 November 2021. Diakses tanggal 4 June 2024.
  6. ^ a b Nagasaka M, Ge Y, Sukari A, Kukreja G, Ou SI (July 2020). "A user's guide to lorlatinib". Critical Reviews in Oncology/Hematology. 151 102969. doi:10.1016/j.critrevonc.2020.102969. PMID 32416346.
  7. ^ a b c "FDA approves lorlatinib for metastatic ALK-positive NSCLC". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 3 March 2021. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 11 September 2023. Diakses tanggal 4 June 2024. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  8. ^ a b c "FDA approves lorlatinib for second- or third-line treatment of ALK-positive metastatic NSCLC". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 14 December 2018. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 1 June 2024. Diakses tanggal 4 June 2024. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  9. ^ "Drug Approval Package: Lorbrena (lorlatinib)". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 10 December 2018. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 8 November 2022. Diakses tanggal 4 June 2024.
  10. ^ "FDA approves lorlatinib for metastatic ALK-positive NSCLC". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 3 March 2021. Diakses tanggal 11 October 2025.
  11. ^ "Lorlatinib for ALK-positive advanced non-small-cell lung cancer that has not been treated with an ALK inhibitor [ID6434]". NICE. Diakses tanggal 11 October 2025.
  12. ^ Harvey, Joanna (7 October 2025). "NICE recommends lung cancer treatment". Pf Media. Diakses tanggal 10 October 2025.
  13. ^ a b c d e f "Lorviqua: EPAR – Product Information" (PDF). European Medicines Agency. 17 June 2019. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 2 November 2021. Diakses tanggal 26 September 2019.
  14. ^ a b "Lorviqua: EPAR – Public assessment report" (PDF). European Medicines Agency. 17 June 2019. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 2 November 2021. Diakses tanggal 26 September 2019.
  15. ^ "Lorlatinib". NCI Drug Dictionary. National Cancer Institute. 2 February 2011. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 15 October 2020. Diakses tanggal 27 December 2020.
  16. ^ "Lorlatinib Orphan Drug Designations and Approvals". U.S. Food and Drug Administration (FDA). Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 29 March 2023. Diakses tanggal 4 June 2024.
  17. ^ "European Commission Approves Lorviqua (lorlatinib) for Certain Adult Patients with Previously-Treated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer" (Press release). Pfizer. 7 May 2019. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 15 May 2019. Diakses tanggal 15 May 2019.
  18. ^ Syed YY (January 2019). "Lorlatinib: First Global Approval". Drugs. 79 (1): 93–98. doi:10.1007/s40265-018-1041-0. PMID 30604291. S2CID 57426966.
  19. ^ "Pfizer's Lorbrena CROWN Study Shows Majority of Patients with ALK-Positive Advanced Lung Cancer Living Beyond Five Years Without Disease Progression". Yahoo Finance. 31 May 2024. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 3 June 2024. Diakses tanggal 3 June 2024.
  20. ^ "A Study Of Lorlatinib Versus Crizotinib In First Line Treatment Of Patients With ALK-Positive NSCLC". ClinicalTrials.gov. 14 February 2024. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 1 June 2024. Diakses tanggal 4 June 2024.
  21. ^ Solomon BJ, Liu G, Felip E, Mok TS, Soo RA, Mazieres J, Shaw AT, de Marinis F, Goto Y, Wu YL, Kim DW, Martini JF, Messina R, Paolini J, Polli A, Thomaidou D, Toffalorio F, Bauer TM (May 2024). "Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study". Journal of Clinical Oncology. 42 (29): 3400–3409. doi:10.1200/JCO.24.00581. PMC 11458101. PMID 38819031.

Pranala luar

  • Nomor uji klinis NCT01970865 for "A Study Of PF-06463922 An ALK/ROS1 Inhibitor In Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer With Specific Molecular Alterations" di ClinicalTrials.gov

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.
Kembali kehalaman sebelumnya