Xanomelina

Xanomelina
Data klinis
Pengucapan/zʌˈnoʊməliːn/
zuh-NOH-mə-leen
Nama lainLY-246,708; LY246708; LY-246708; NNC 11-0232; Heksiloksi-TZTP
Rute
pemberian		Oral
Kelas obatAgonis reseptor asetilkolina muskarinik
Kode ATC
  • None
Pengenal
  • 3-heksoksi-4-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-5-il)-1,2,5-tiadiazola
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.208.938 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC14H23N3OS
Massa molar281,42 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • CCCCCCOC1=NSN=C1C2=CCCN(C2)C
  • InChI=1S/C14H23N3OS/c1-3-4-5-6-10-18-14-13(15-19-16-14)12-8-7-9-17(2)11-12/h8H,3-7,9-11H2,1-2H3
  • Key:JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N

Xanomelina (nama kode pengembangan: LY-246,708) adalah molekul kecil agonis reseptor asetilkolina muskarinik yang disintesis dalam kolaborasi antara Eli Lilly dan Novo Nordisk sebagai terapi investigasi yang sedang dipelajari untuk pengobatan gangguan sistem saraf pusat (SSP).[1][2]

Aksi farmakologisnya terutama dimediasi melalui stimulasi subtipe reseptor muskarinik M1 dan M4 sistem saraf pusat.[3][4] Xanomelina adalah agonis reseptor asetilkolina muskarinik non-selektif dengan afinitas tinggi yang serupa untuk kelima subtipe reseptor asetilkolina muskarinik, tetapi memiliki aktivitas agonistik yang lebih besar pada subtipe M1 dan M4.[5]

Xanomelina/trospium klorida adalah obat kombinasi yang digunakan dalam pengobatan skizofrenia.[5][6][7]

Farmakologi

Farmakodinamika

Afinitas pengikatan xanomelina
Target Afinitas (Ki, nM) Organisne
M1 7.9–82 Manusia
M2 8.1–724 Manusia
M3 7.8–40 Manusia
M4 11–72 Manusia
M5 9.3–80 Manusia
nACh (neuronal) >10.000 Tidak didefinisikan
nACh (otot) >10.000 Tidak didefinisikan
5-HT1A 63 Manusia
5-HT1B 50 Manusia
5-HT1D 6,3 Manusia
5-HT1E 2.512 Manusia
5-HT1F 316 Manusia
5-HT2A 126 Manusia
5-HT2B 20 Manusia
5-HT2C 40 Manusia
5-HT3 >10.000 Tidak didefinisikan
5-HT4 251 Babi
5-HT5A ND Tidak ada data
5-HT6 1.259 Manusia
5-HT7 126 Manusia
adrenergik α1 2020 Tikus
adrenergik α2 1000 Tikus
adrenergik α2B 1.585 Manusia
D2 1.000 Manusia
D3 398 Manusia
H1 398 Tikus
ChT 1.390 Tidak didefinisikan
DAT 457 Tidak didefinisikan
NET 1.630 Tidak didefinisikan
SERT >10.000 Tidak didefinisikan
Catatan: Nilai adalah Ki, kecuali dinyatakan lain. Makin kecil nilainya, makin kuat obat tersebut berikatan dengan situs tersebut. Referensi: [8][9][10][1]

Agonis reseptor asetilkolina muskarinik

Xanomelina adalah agonis yang terutama menargetkan keluarga reseptor asetilkolina muskarinik yang terdiri dari lima subtipe reseptor muskarinik, yang diberi nama M1-M5.[2] Meskipun berikatan dengan afinitas yang hampir identik dengan kelima subtipe reseptor muskarinik sebagaimana diukur dengan perpindahan radioligan muskarinik, sebagian besar bukti menunjukkan bahwa xanomelina bertindak secara preferensial di sistem saraf pusat sebagai agonis parsial yang selektif secara fungsional pada reseptor muskarinik M1 dan M4. Ia memiliki farmakologi agonis parsial yang lebih moderat pada reseptor M2, M3, dan M5.[11][12]

Selain berperan sebagai agonis reseptor asetilkolina muskarinik M1 dan M4, xanomelina juga ditemukan bertindak sebagai antagonis atau agonis parsial reseptor M5.[1][13][14]

Aksi lainnya

Selain aksinya pada reseptor asetilkolina muskarinik, xanomelina memiliki afinitas yang relatif tinggi terhadap target lain tertentu, seperti berbagai reseptor serotonin.[8][9][10][1] Secara spesifik, ia bertindak sebagai agonis parsial reseptor serotonin 5-HT1A, sebagai agonis reseptor serotonin 5-HT1B, dan sebagai antagonis reseptor serotonin 5-HT2A, 5-HT2B, dan 5-HT2C.[10][15]

Xanomelina dapat menghambat CYP3A4 dan P-glikoprotein secara lokal di usus, tetapi tidak menghambatnya secara sistemik.[5]

Mekanisme kerja

Xanomelina memodulasi sirkuit dopaminergik dan glutamatergik tertentu di otak yang dapat memberikan manfaat terapeutik pada pasien yang menderita penyakit neuropsikiatri dan neurologis seperti skizofrenia dan penyakit Alzheimer melalui stimulasi terutama subtipe reseptor muskarinik M1 dan M4 sentral. Reseptor muskarinik M1 dan M4 telah ditunjukkan dalam studi praklinis diekspresikan di area yang penting untuk regulasi sirkuit saraf dopamin dan glutamat (misalnya korteks frontal dan striatum dorsal dan ventral).[16][17] Xanomelina telah menunjukkan efek seperti antipsikotik dalam berbagai model perilaku praklinis, seperti pengurangan hiperaktivitas lokomotor yang diinduksi amfetamin,[16] efek yang bergantung pada aktivasi reseptor M1 dan M4.[18]

Farmakokinetika

CYP2D6 secara signifikan berkontribusi pada metabolisme xanomelina. Akibatnya, polimorfisme CYP2D6 diperkirakan akan memengaruhi paparan pasien terhadap xanomelina.[5]

Kimia

Xanomelina memiliki kemiripan struktural dan farmakologis dengan bahan psikoaktif utama dalam buah pinang yakni arekolina, dan neurotransmiter reseptor muskarinik alami yakni asetilkolina.[2][1] Xanomelina adalah molekul kecil akiral dan lipofilik dengan berat molekul 281,4 (juga dikenal sebagai hexyloxy-TZTP, LY246708, Lumeron, Memcor - Eli Lilly; NNC 11-0232 - Novo Nordisk; Kar-XT, Karuna Therapeutics). Sifat kimia fisik Xanomelina termasuk berat molekul rendah, lipofilisitas, dan tidak adanya donor ikatan hidrogen, mendukung masuknya ke otak dengan rasio otak terhadap plasma yang tinggi (> 10:1).[3]

Pengembangan klinis

Xanomelina pertama kali ditemukan dalam kolaborasi pengembangan terapi antara perusahaan farmasi Eli Lilly and Company dan Novo Nordisk pada awal tahun 1990-an.[1][3] Eli Lilly memimpin upaya pengembangan klinis pertama xanomelina melalui uji klinis fase 2 untuk menguji hipotesis bahwa obat ini akan meningkatkan kognisi pada pasien yang menderita penurunan kognitif yang diamati pada penyakit Alzheimer, dengan hasil positif untuk penurunan kognitif dan efek yang tidak terduga terhadap delusi dan halusinasi.[19] Sebuah studi kecil yang dikontrol plasebo pada skizofrenia yang resisten terhadap pengobatan kemudian dilakukan, yang menunjukkan aksi seperti antipsikotik.[20]

Pengembangan lebih lanjut dimungkinkan melalui strategi formulasi bersama yang baru yakni xanomelina/trospium klorida (nama pengembangan KarXT), dengan antagonis muskarinik yang terbatas secara perifer (trospium klorida) untuk meredam efek samping kolinergik perifer.[7] Pada Maret 2023, Karuna Therapeutics mengumumkan bahwa KarXT telah mencapai titik akhir utama dalam uji coba fase III (EMERGENT-3) dan bahwa mereka sedang mengajukan obat tersebut untuk persetujuan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA).[21] Pada September 2024, obat kombinasi tersebut disetujui oleh FDA.[6]

Referensi

  1. ^ a b c d e f Bender AM, Jones CK, Lindsley CW (Maret 2017). "Classics in Chemical Neuroscience: Xanomeline". ACS Chem Neurosci. 8 (3): 435–443. doi:10.1021/acschemneuro.7b00001. PMID 28141924.
  2. ^ a b c Sauerberg P, Olesen PH, Nielsen S, Treppendahl S, Sheardown MJ, Honoré T, et al. (Juni 1992). "Novel functional M1 selective muscarinic agonists. Synthesis and structure-activity relationships of 3-(1,2,5-thiadiazolyl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridines". Journal of Medicinal Chemistry. 35 (12): 2274–2283. doi:10.1021/jm00090a019. PMID 1613751. Pemeliharaan CS1: Pengaturan diambil alih (link)
  3. ^ a b c Bymaster FP, Whitesitt CA, Shannon HE, DeLapp N, Ward JS, Calligaro DO, et al. (1997). "Xanomeline: a selective muscarinic agonist for the treatment of Alzheimer's disease". Drug Development Research. 40 (2): 158–170. doi:10.1002/(SICI)1098-2299(199702)40:2<158::AID-DDR6>3.0.CO;2-K. S2CID 84808093. Pemeliharaan CS1: Pengaturan diambil alih (link)
  4. ^ Shannon HE, Rasmussen K, Bymaster FP, Hart JC, Peters SC, Swedberg MD, et al. (Mei 2000). "Xanomeline, an M(1)/M(4) preferring muscarinic cholinergic receptor agonist, produces antipsychotic-like activity in rats and mice". Schizophrenia Research. 42 (3): 249–259. doi:10.1016/s0920-9964(99)00138-3. PMID 10785583. S2CID 54259702. Pemeliharaan CS1: Pengaturan diambil alih (link)
  5. ^ a b c d "Cobenfy (xanomeline and trospium chloride) capsules, for oral use" (PDF). Bristol-Myers Squibb. 12.2 Pharmacodynamics Xanomeline binds to muscarinic receptors M1 to M5 with comparable affinity (Ki=10, 12, 17, 7, and 22 nM for the M1, M2, M3, M4, and M5 receptors, respectively) and exhibits higher agonist activity at the M1 and M4 receptors.
  6. ^ a b "FDA Approves Drug with New Mechanism of Action for Treatment of Schizophrenia". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 26 September 2024. Diarsipkan dari asli tanggal 27 September 2024. Diakses tanggal 27 September 2024. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  7. ^ a b Brannan SK, Sawchak S, Miller AC, Lieberman JA, Paul SM, Breier A (Februari 2021). "Muscarinic Cholinergic Receptor Agonist and Peripheral Antagonist for Schizophrenia". The New England Journal of Medicine. 384 (8): 717–726. doi:10.1056/NEJMoa2017015. PMC 7610870. PMID 33626254.
  8. ^ a b "PDSP Database". UNC (dalam bahasa Zulu). Diakses tanggal 26 Oktober 2024.
  9. ^ a b Liu T. "BindingDB BDBM50003359 5-(4-Hexyloxy-[1,2,5]thiadiazol-3-yl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine; oxalic acid::5-[4-(hexyloxy)-1,2,5-thiadiazol-3-yl]-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine::CHEMBL21536::CHEMBL73149::LY 246708::Xanomeline". BindingDB. Diakses tanggal 26 Oktober 2024.
  10. ^ a b c Watson J, Brough S, Coldwell MC, Gager T, Ho M, Hunter AJ, et al. (Desember 1998). "Functional effects of the muscarinic receptor agonist, xanomeline, at 5-HT1 and 5-HT2 receptors". Br J Pharmacol. 125 (7): 1413–1420. doi:10.1038/sj.bjp.0702201. PMC 1565721. PMID 9884068.
  11. ^ Heinrich JN, Butera JA, Carrick T, Kramer A, Kowal D, Lock T, et al. (Maret 2009). "Pharmacological comparison of muscarinic ligands: historical versus more recent muscarinic M1-preferring receptor agonists". European Journal of Pharmacology. 605 (1–3): 53–56. doi:10.1016/j.ejphar.2008.12.044. PMID 19168056. Pemeliharaan CS1: Pengaturan diambil alih (link)
  12. ^ Thorn CA, Moon J, Bourbonais CA, Harms J, Edgerton JR, Stark E, et al. (Maret 2019). "Striatal, Hippocampal, and Cortical Networks Are Differentially Responsive to the M4- and M1-Muscarinic Acetylcholine Receptor Mediated Effects of Xanomeline". ACS Chemical Neuroscience. 10 (3): 1753–1764. doi:10.1021/acschemneuro.8b00625. PMID 30480428. S2CID 53744326. Pemeliharaan CS1: Pengaturan diambil alih (link)
  13. ^ Paul SM, Yohn SE, Popiolek M, Miller AC, Felder CC (September 2022). "Muscarinic Acetylcholine Receptor Agonists as Novel Treatments for Schizophrenia". Am J Psychiatry. 179 (9): 611–627. doi:10.1176/appi.ajp.21101083. PMID 35758639.
  14. ^ Grant MK, El-Fakahany EE (Oktober 2005). "Persistent binding and functional antagonism by xanomeline at the muscarinic M5 receptor". J Pharmacol Exp Ther. 315 (1): 313–319. doi:10.1124/jpet.105.090134. PMID 16002459.
  15. ^ Odagaki Y, Kinoshita M, Ota T (September 2016). "Comparative analysis of pharmacological properties of xanomeline and N-desmethylclozapine in rat brain membranes". J Psychopharmacol. 30 (9): 896–912. doi:10.1177/0269881116658989. PMID 27464743.
  16. ^ a b Mirza NR, Peters D, Sparks RG (2003). "Xanomeline and the antipsychotic potential of muscarinic receptor subtype selective agonists". CNS Drug Reviews. 9 (2): 159–186. doi:10.1111/j.1527-3458.2003.tb00247.x. PMC 6741650. PMID 12847557.
  17. ^ Yohn SE, Conn PJ (Juli 2018). "Positive allosteric modulation of M1 and M4 muscarinic receptors as potential therapeutic treatments for schizophrenia". Neuropharmacology. 136 (Pt C): 438–448. doi:10.1016/j.neuropharm.2017.09.012. PMC 5844786. PMID 28893562.
  18. ^ Woolley ML, Carter HJ, Gartlon JE, Watson JM, Dawson LA (Januari 2009). "Attenuation of amphetamine-induced activity by the non-selective muscarinic receptor agonist, xanomeline, is absent in muscarinic M4 receptor knockout mice and attenuated in muscarinic M1 receptor knockout mice". European Journal of Pharmacology. 603 (1–3): 147–149. doi:10.1016/j.ejphar.2008.12.020. PMID 19111716.
  19. ^ Bodick NC, Offen WW, Levey AI, Cutler NR, Gauthier SG, Satlin A, et al. (April 1997). "Effects of xanomeline, a selective muscarinic receptor agonist, on cognitive function and behavioral symptoms in Alzheimer disease". Archives of Neurology. 54 (4): 465–473. doi:10.1001/archneur.1997.00550160091022. PMID 9109749. Pemeliharaan CS1: Pengaturan diambil alih (link)
  20. ^ Shekhar A, Potter WZ, Lightfoot J, Lienemann J, Dubé S, Mallinckrodt C, et al. (Agustus 2008). "Selective muscarinic receptor agonist xanomeline as a novel treatment approach for schizophrenia". The American Journal of Psychiatry. 165 (8): 1033–1039. doi:10.1176/appi.ajp.2008.06091591. PMID 18593778. S2CID 24308125.
  21. ^ "Karuna Therapeutics Announces Positive Results from Phase 3 EMERGENT-3 Trial of KarXT in Schizophrenia". Karuna Therapeutics (Press release). 20 Maret 2023. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 30 Juli 2023. Diakses tanggal 25 September 2023.

Bacaan lanjutan

  • Raedler TJ, Bymaster FP, Tandon R, Copolov D, Dean B (Maret 2007). "Towards a muscarinic hypothesis of schizophrenia". Molecular Psychiatry. 12 (3): 232–246. doi:10.1038/sj.mp.4001924. PMID 17146471. S2CID 6380981.
  • Wess J, Duttaroy A, Zhang W, Gomeza J, Cui Y, Miyakawa T, et al. (1 Januari 2003). "M1-M5 muscarinic receptor knockout mice as novel tools to study the physiological roles of the muscarinic cholinergic system". Receptors & Channels. 9 (4): 279–290. doi:10.3109/10606820308262. PMID 12893539. Pemeliharaan CS1: Pengaturan diambil alih (link)
  • Paul SM, Yohn SE, Popiolek M, Miller AC, Felder CC (September 2022). "Muscarinic Acetylcholine Receptor Agonists as Novel Treatments for Schizophrenia". The American Journal of Psychiatry. 179 (9): 611–627. doi:10.1176/appi.ajp.21101083. PMID 35758639. S2CID 250070840.

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.
Kembali kehalaman sebelumnya