Nel 1917 si arruola nell'esercito tedesco ed interrompe gli studi. Dopo la fine della prima guerra mondiale, si iscrive all'Università di Gottinga e prepara la sua tesi sotto la supervisione di Edmund Landau. Nel 1920 ottiene la Habilitation presentando una dissertazione che Jean Dieudonné giudicherà una pietra miliare nella storia delle approssimazioni diofantee. Successivamente vive a Gottinga, impegnato come docente ed assistente ricercatore; molti dei suoi risultati migliori vengono pubblicati in questo periodo. Nel 1922 viene nominato professore all'Università di Francoforte.
Nel 1938 ritorna a Gottinga, ma nel 1940, passando dalla Norvegia, emigra negli Stati Uniti d'America ed entra a far parte del corpo di studiosi della Princeton University, dove aveva già trascorso un periodo sabbatico nel 1935. Ritorna a Gottinga solamente dopo la fine della seconda guerra mondiale, quando accetta un posto come docente nel 1951, che manterrà fino alla pensione nel 1959.
Il lavoro di Siegel sulla teoria dei numeri, equazione diofantea e meccanica celeste in particolare gli vale varie onorificenze; in particolare nel 1978 riceve il Premio Wolf per la matematica, uno dei più prestigiosi premi del settore.