La sua fu definita voce d'angelo per la risonanza, l'omogeneità, il vibrato dolce e penetrante e la capacità di modulare e diminuire le note con effetto prodigioso. Il suo fraseggio era estremamente soave nelle parti languide, elegiache e patetiche. Sebbene non perfetta nei passaggi di coloratura, la sua voce possedeva nitidezza e flessibilità.
La sua voce aveva un'estensione di due ottave, tra il Do3 e il Do5. Dotata di una intonazione perfetta e una sorprendente uniformità di registro, la Cuzzoni era inoltre grandemente ammirata per il gusto e la delicatezza con cui sapeva adornare le melodie, mediante ad esempio la tecnica del trillo, per la quale era paragonata a un usignolo.
La carriera della Cuzzoni si svolse quando nel mondo dell'opera dominavano i castrati: ella fu quindi una delle prime cantanti donne a raggiungere la fama. La curiosità del pubblico di vedere una vera donna interpretare personaggi femminili fu anche uno dei motivi del suo successo.
Accanto alla sua intensa attività a Venezia, Francesca Cuzzoni cantò anche a Firenze in Tacere et amare nel 1717 e nel Teatro Pubblico di Reggio in Le Amazzoni vinte da Ercole di Orlandini nel 1718.
Francesca fu accolta a Londra con gli onori propri di una regina e nel pubblico si creò una aspettativa enorme a causa della fama che l'aveva preceduta. Per il suo debutto londinese, Händel scrisse per lei l'ariaFalsa immagine, che però la Cuzzoni rifiutò di cantare per via dei troppi passaggi di agilità. Un aneddoto riferito da Mainwaring, il primo biografo di Händel, narra che questi, stufo dei capricci del soprano, montò in collera ed esclamò: "Madame, so che siete proprio il diavolo, ma vi farò vedere che io sono Belzebù, il capo dei diavoli!", e le ordinò di cantare o lasciare il teatro, indicando però non la porta, ma la finestra.
Il soprano italiano rimase con la Royal Academy of Music per cinque stagioni teatrali, durante le quali interpretò il ruolo femminile principale nelle seguenti opere di Händel:
Nella Rodelinda la Cuzzoni poté brillare nelle arie di carattere drammatico e patetico, ma si fece notare anche per un costume molto "spinto" che scandalizzò e fece infuriare le vecchie dame londinesi, ma per contro piacque alle giovani, che l'adottarono come moda, "così universalmente — scrisse Charles Burney — che sembrò l'uniforme nazionale per la giovinezza e la bellezza".
A parte Händel, la Cuzzoni interpretò inoltre opere di Giovanni Bononcini nella prima assoluta di Astanatte con la Bordoni nel 1727 a Londra, Attilio Ariosti nella prima assoluta di Vespasiano nel 1724 a Londra e Leonardo Vinci.
La rivalità con la Bordoni
Francesca Cuzzoni era quindi la prima donna indiscussa di Londra fino all'arrivo di Faustina Bordoni. Costei era una vera acrobata della voce, ma la Cuzzoni era più espressiva e patetica. In suo favore la Bordoni aveva un viso e una figura molto belli e aggraziati ed era sicuramente più avvantaggiata della Cuzzoni, bassa e tozza. Inmediatamente il pubblico e la critica si divisero in due fazioni, molto agguerrite.
Il 5 maggio 1726 entrambe le cantanti erano in scena nell'Alessandro di Händel; il compositore dovette badare a ripartire le parti fra le due in misura assolutamente uguale per non favorire nessuna delle due dive: così, entrambe avevano lo stesso numero di arie e recitativi, della stessa difficoltà, e entrambe avevano un duetto con il protagonista, interpretato dal celebre castrato Senesino. La rivalità aumentò sempre di più, e le due comparirono insieme anche nel Lucio Vero di Ariosti, nell'Admeto di Händel e nell'Astianatte di Bononcini.
L'incidente più famoso avvenne il 6 giugno 1727, durante una replica di Astianatte di Bononcini alla presenza della Principessa di Galles, Carolina di Ansbach. Quando la Bordoni iniziò a cantare, gli ammiratori della Cuzzoni si scatenarono con fischi e canzonature: scoppiò una rissa generale e le stesse due cantanti, sul palco, arrivarono a scagliarsi l'una contro l'altra, prendendosi a schiaffi, tirandosi i capelli e insultandosi al grido di "troia" e "puttana", per il delirio del pubblico. L'episodio divenne subito celeberrimo e venne parodiato da John Gay nella sua The Beggar's Opera.
Dopo questo scandalo a entrambe le cantanti venne cancellato il rinnovo del contratto: cantarono ancora insieme in Teuzzone di Ariosti, Riccardo Primo, Siroe, re di Persia e Tolomeo, re d'Egitto di Händel. La loro ultima apparizione è datata 1º giugno 1728, in una replica di Admeto.
Quindi, le strade delle due dive si separarono: la Bordoni partì per Parigi assieme a Senesino, la Cuzzoni e suo marito raggiunsero Vienna, dietro invito dell'ambasciatore, il conte Kinsky. Francesca Cuzzoni venne molto apprezzata dall'imperatore, ma il progetto di scritturarla per la stagione teatrale fallì a causa delle eccessive richieste economiche del soprano (la Cuzzoni esigeva ben 24.000 fiorini all'anno).
Nel 1737 incappò nuovamente in uno scandalo poiché lasciò precipitosamente Londra, proprio nel momento in cui veniva scoperto il cadavere del marito, avvelenato.
Di nuovo in Italia, la Cuzzoni cantò a Firenze, sempre diretta da Porpora, ne L'Olimpiade e Ormisda, di autori sconosciuti.
Nel 1738 era a Torino, nel teatro di Corte (il primo Teatro Regio di Torino), in sostituzione di Santa Santini, malata, nel Ciro riconosciuto di Leonardo Leo ed in dicembre nella prima assoluta di La clemenza di Tito di Giuseppe Arena, con un onorario di 8.000 lire.
Gli ultimi anni
Dal 1740 al 1742 viaggiò attraverso la Germania al seguito di diverse compagnie o come solista in vari concerti, e si dedicò a mettere ordine nelle sue finanze: aveva speso gran parte della sua enorme fortuna e si ritrovava pertanto piena di debiti. Nel 1742 fu incarcerata nei Paesi Bassi per debiti, ottenendo la libertà solo dopo averli saldati col ricavato di alcune rappresentazioni.
Nel 1745-1749 fu ingaggiata dalla corte del WürttembergCarlo II Eugenio di Wurttemberg, dove dovette accontentarsi di una paga di molto inferiore alle grandi somme cui era abituata a causa delle sue precarie condizioni economiche. Nel 1749 (prima della scadenza del contratto) ripartì per Bologna, mentre nel 1750 era a Parigi, dove si esibì di fronte alla regina Maria Leszczyńska; tornò poi per la terza volta a Londra per un concerto di beneficenza nel mese di maggio con Felice Giardini.
In questa occasione il critico musicale Charles Burney scrisse: "Ero presente e trovai la sua voce ridotta ad un filo: in effetti la gola le si era quasi ossificata dall'età (avrebbe avuto 50 anni nel 1750) e tutte le qualità di dolcezza e soavità che l'avevano già resa tanto incantevole erano ormai quasi scomparse nella sua esecuzione in pubblico, quantunque sia stato assicurato da un eccellente giudice che l'accompagnò in privato, che in un salotto manteneva molto dell'antica grazia e dolcezza nel cantare".
Il 2 agosto 1750 fu nuovamente arrestata per debiti e liberata grazie all'intervento del Principe di Galles. Nel 1751 si esibì in altri concerti a Londra: il 16 aprile al teatro Haymarket e il 22 aprile nella sala di Mr. Hickford, dove cantò arie dalle opere Ottone e Giulio Cesare e dall'oratorioSansone, che in passato le avevano assicurato fama e denaro.
L'ultimo concerto tenuto dalla Cuzzoni fu preceduto da una lettera da lei scritta e pubblicata sul General Advertiser dove la cantante pregava il pubblico di intervenire per permetterle di onorare i suoi debiti.
Si ritirò infine in un ospizio per i poveri a Bologna, dove trascorse gli ultimi 21 anni della sua vita, mantenendosi fabbricando bottoni.
Morì in miseria a Bologna nel 1778.