Виникла наприкінці XVII століття як дорога з харківської фортеці до Полтави — звідси і назва. На вулицю в сучасному розумінні цього слова Полтавський Шлях перетворився лише в другій половині XVIII століття, коли було прийнято план забудови міста. У 1804 році, коли всі харківські вулиці дістали сталі назви, Полтавський Шлях, забудований тоді дерев'яними будинками до Холодної гори, було названо Катеринославська вулиця.
Наприкінці XIX століття Катеринославська вулиця стала однією з найважливіших артерій міста, на ній було розміщено будинки губернатора та заможних міщан, насаджено сквер, збудовано перший у Харкові оперний театр (будівля не збереглася) та в 1905 році відкрито перший у Російській імперії кінотеатр «Боммер» (зберігся). У 1882 році вулицею було прокладено першій у Харкові маршрут кінного трамваю («конки»).
Оскільки вулиця виникла в останній чверті XVII століття як дорога на Полтаву, то довгий час носила назву Полтавської. З XVIII ст. додалась ще дорога на Новоросію, і, ще пізніше, на Катеринослав. Відповідно, вулицю називали водночас Полтавською і Новоросійською, а врешті решт за нею надовго закріпилась назва Катеринославської (рос. дореф.Екатеринославская).
В березні 1919 р. вулиці присвоєне ім'я Якова Свердлова. Вже після здобуття Україною незалежності, 27 червня 1995 року вулиці фактично була повернена первісна назва — Полтавський Шлях.
Будинок № 1 — прибутковий будинок гірничого інженера П. І. Іванова і кінотеатр «Міньйон». Арх. Ф. А. Томсон, О. Я. Шилє, 1888 р.[2]
Будинок № 3 — будинок колишньої садиби Кузіних. Арх. імов. Є. О. Васильєв, А. А. Тон, 1826 р. Житловий будинок.
Будинки № 7, 9, 11 — житлові будинки XIX — початку XX ст. Архітектори невідомі.
Будинок № 13 — садибний будинок Єгора Павлова. Арх. А. А. Тон, 1832 р. У цьому будинку в 1919 р. розміщався Харківський штаб Частин особливого призначення, які призначалися для боротьби з антибільшовицькими виступами населення. В ніч на 6 липня 2022 зруйнований російським обстрілом[3].
Будинок № 17 — відомо, що у 1869 р. тут розташовувалася Харківська міська дума.
Будинок № 19 — житловий будинок. Арх. І. П. Гінш, 1889 р.
Будинки № 21, 23/25 — музичне училище в ансамблі 4-х будинків. Арх. невідомий, с. XIX ст. Побудовано затак званими «зразковими проектами». Нині установа і житлові будинки.
Будинок № 22 — житловий будинок. Арх. В. А. Естрович, 1914 р.
Будинок № 22-а — прибутковий будинок. Арх. Б. М. Корнєєнко, 1910 р.
Будинок № 26 — прибутковий будинок. Арх. І. І. Загоскін, 1911 р.
Будинок № 29 — житловий будинок. Арх. невідомий, 1893 р.
Будинок № 31 — житловий будинок. Арх. Б. І. Гершкович, 1916 р. Колишній прибутковий будинок «Динамо».
Будинок № 35 — житловий будинок. Арх. З. Ю. Харманський, 1901 р. Належав Російсько-американській гумовій мануфактурі «Трикутник».
Будинок № 46 — житловий будинок. Арх. С. П. Тимошенко, 1912 р. Установа.
Будинок № 47/49 — житловий будинок і приватна клініка. Арх. В. А. Естрович, 1914 р.
Будинок № 50 — будівля найстаршої на території України Залопанської пожежної частини. Арх. А. М. Алфьоров, 1857 р. Реконструкція арх. Б. М. Корнєєнка у 1906 — 08 рр. Пожежна частина № 3.
Будинок № 51 — житловий будинок. Арх. С. П. Тимошенко, 1913 р.
Будинок № 52 — мебльовані кімнати. Арх. Г. Я. Стрижевський, 1883 р. Реконструкція М. І. Дашкевича.
Будинок № 53/55 — житловий будинок. Арх. З. Ю. Харманський, 1912 р.
Будинок № 57 — торговий дім. Арх. Ю. С. Цауне, 1906 р.
Будинок № 67 — житловий будинок. Арх. О. В. Гамаженко, Є. Н. Сердюк, 1912 р.
Будинок № 124 — Свято-Озерянська Церква. Арх. В. Х. Нємкін, 1901 р.
Державні та комунальні установи
Буд. № 11Буд. № 50. Пожежна частина
№ 11 — Громадська приймальня Харківського міського голови у Новобаварському районі;[4]
Управління житловно-коммунального господарства та ін. комунальні установи й служби.
№ 13/15 — Новобаварський об'єднаний районний військовий комісаріат.
№ 19 — Фінансове управління.
№ 20 — Холодногірський районний суд м. Харкова.[5]
№ 45 — Новобаварський районний суд м. Харкова.[6] Будівля була зведена у XIX ст. як Головна Харківська складочна митниця. Арх. невідомий.
№ 46 — Підрозділ державної виконавчої служби, Холодногірський район;
№ 118 — в цьому будинку розташовані 2 бібліотеки — Центральна дитяча бібліотека Холодногірського р-ну і бібліотека-філія № 11 для дорослих ЦБС Холодногірського району м. Харкова.[12]
Буд. № 124. Свято-Озерянський храмБуд. № 44. Свято-Димитрівський храм Свято-Димитрівський храм після реконструкції Ловцова М. І. (не пізніше 1900 року)
№ 44 — Свято-Димитрівський храмУГКЦ. Кам'яний храм побудовано у 1808 році на місці дерев'яної церкви яка згоріла у 1804 році. Храм на початку 1840-х років було розширено, та добудовано дзвіницю. У 1885–1896 роках храм було перебудовано за проектом Ловцова М. І.. У 1929 році храм було закрито, а у 1935 році його будівлю було перебудовано і частково зруйновано (знищені бані й дзвіниця). З 1992 року у будинку (на той час кінотеатр «Спорт») відновилися богослужіння УАПЦ (о). У 2020 році Свято-Дмитрівська парафія увійшла під юрисдикцію УГКЦ. Храм поступово відбудовується силами парафіян.
Між вулицями Різдвяна і Ярославська забудова Полтавського Шляху утворює невелику площу шестикутної форми, на якій влаштовано сквер. Така форма забудови вулиці спричинена заболоченим озерцем, яке колись існувало на цьому місці. У середині XIX ст. при будівництві мостової озеро засипали й насадили сквер. У 1958 р. у сквері було поставлено пам'ятник Я. Свердлову (ск. Я. І. Рик, арх. А. П. Павлов). У ніч на 11 квітня 2015 р. невідомі особи зруйнували пам'ятник.[14]
Поруч із Пожежною частиною № 3 (буд. № 50) розташований Сквер Пожежників з пам'ятником, присвяченим пожежникам, які загинули при виконанні службового обов'язку (ск. М. Ф. Овсянкін, арх. Ю. М. Шкодовський).
Поруч зі ст. м. «Холодна Гора», відрізаний від вулиці торговельним центром, розташований сквер ім. О. І. Мещанінова, професора, доктора медичних наук. У 2006 р. у сквері було відкрито пам'ятник-погруддя лікареві, який у роки окупації Харкова під час ІІ Світової війни, спромігся відкрити на базі 9-ї міської лікарні відділення Червоного Хреста. Багато поранених військовополонених червоноармійців були врятовані Мещаніновим від концтабору.[16]
Біля Будинку офіцерів (буд. № 184) розташований невеликий сквер.
Перед поворотом на Залютинську вулицю розташований парк «Юність», відкритий у 1978 р. (арх. Ю. Г. Шуліка, А. І. Зобенко, С. Д. Мискова і студенти художньо-промислового інституту).
Там, де Полтавський Шлях перетинає річку Уди, розташований Новобаварський гідропарк, започаткований у 1967 р. (арх. Г. С. Маяк). Русло річки було розширено і, таким чином, створене Новобаварське водосховище.
Інженерні споруди
Меморіальна дошка в пам'ять подвига Магомета Караєва
В районі ст. «Харків-Пасажирський» над залізничними коліями розташований Холодногірський шляхопровід ім. Магомета Караєва. Побудований у 1954 р. за проектом арх. А. М. Мацкевича, на місці підірваного в 1941 р. шляхопровода.
Підземний пішохідний перехід поруч з будинком № 56 (раніше Будинок побуту «Центральний»), з торговельними й офісними приміщеннями. Побудований у 1972 р. Нині торговельний центр «Підземне місто».
Підземний пішохідний перехід поруч з № 192 (інститут танкових військ). Будівлі інституту розташовані з обох боків вулиці, і перехід забезпечує зручний зв'язок між ними.
3 — Залютине — Полтавський Шлях — вул. Греківська — вул. Москалівська — Новожанове. Неподалік на Залютинській вулиці розташована кінцева зупинка «Залютине» з трамвайним кільцем;