HK45 був розроблений відповідно до вимог американської програми «Єдиний бойовий пістолет ЗС США» (англ.U.S. Military Joint Combat Pistol)[Прим. 1], яка визначала за мету переозброїти армію США напівавтоматичним пістолетом під набій .45 ACP замість 9-мм пістолета M9. Компанія Heckler & Koch розробила HK45 за допомогою відставного оператора SFOD-D Ларрі Вікерса (англ.Larry Vickers) та інструктора з вогневої підготовки Кена Хакаторна (англ.Ken Hackathorn). У 2006 році програма створення єдиного бойового пістолета була призупинена, а згодом і зовсім скасована через вартість переозброєння всіх збройних сил США. Пістолет M9 залишався стандартним пістолетом для американських військових до прийняття на озброєння армії США пістолета SIG Sauer P320 у січні 2017 року. Попри тому, що програма Joint Combat Pistol була закрита, компанія HK вирішила зробити HK45 доступним на комерційному ринку, а також для правоохоронних органів та військових формувань.
HK45 являє собою еволюційний прогрес USP Compact під набій .45 ACP і має спільні принципи роботи та багато внутрішніх частин цієї зброї. Докладено значних зусиль, щоб зробити його більш ергономічним, ніж HK USP Compact. Інновації включають повнорозмірну рукоятку, яка усуває потребу в «слоновій лапці» старішої зброї на магазині на 10 патронів, двостороннє розблокування затвора, більш ергономічну рукоятку з пазами для пальців і змінні ремені, щоб підходити до рук різного розміру. HK45 використовує ті самі магазини, що й USP Compact під набій .45 ACP, але з іншими накладками. Усі магазини HK45 працюватимуть без модифікацій у USP Compact під набій .45 ACP, але магазини останнього вимагатимуть нових пластин для роботи в HK45. Подальші вдосконалення включають зубці на передній частині затвора, стандартну рейку Пікатінні для кріплення аксесуарів та ущільнювальне кільце ствола для більш надійної фіксації затвора та ствола, як на моделях Heckler & Koch вищого класу, таких як повнорозмірний USP Match, Expert і Elite, Mark 23 і SFP9/VP9 Match OR.