N-asetiltransferase

Arilamina N-asetiltransferase 2
Gambaran kartun 3D N-asetiltransferase 2 manusia
Pengidentifikasi
Nomor EC2.3.1.5
Basis data
IntEnztinjauan IntEnz
BRENDAentri BRENDA
ExPASytinjauan NiceZyme
KEGGentri KEGG
MetaCycjalur metabolik
PRIAMprofil
Struktur PDBRCSB PDB PDBe PDBsum

N-asetiltransferase (disingkat NAT) adalah enzim yang mengkatalisis transfer gugus asetil dari asetil-KoA ke arilamina, arilhidroksilamina, dan arilhidrazina.[1][2][3] Enzim ini memiliki spesifisitas yang luas terhadap amina aromatik khususnya serotonin, dan juga dapat mengkatalisis transfer asetil antararilamina tanpa melibatkan KoA. N-asetiltransferase merupakan enzim sitosolik yang ditemukan di hati dan berbagai jaringan pada manusia dan sebagian besar spesies mamalia kecuali anjing dan rubah, yang tidak dapat melakukan asetilasi terhadap xenobiotik.[4]

Gugus asetil berperan penting dalam konjugasi metabolit dari hati, yang memungkinkan ekskresi produk sampingan (metabolisme fase II). Hal ini sangat penting dalam metabolisme dan ekskresi produk obat (metabolisme obat).

Mekanisme enzim

Enzim NAT dibedakan berdasarkan keberadaan triad katalitik yang terkonservasi, yang memiliki afinitas terhadap substrat amina aromatik dan hidrazina.[5][6] NAT mengatalisis asetilasi molekul kecil melalui reaksi penggantian ganda yang disebut "reaksi ping-pong bi-bi". Mekanisme reaksi ini terdiri dari dua reaksi berurutan. Pada reaksi pertama, asetil-KoA awalnya berikatan dengan enzim dan mengasetilasi Cys68. Pada reaksi kedua, setelah asetil-KoA dilepaskan, akseptor asetil berinteraksi dengan enzim yang telah terasetilasi untuk membentuk produk. Reaksi kedua ini tidak bergantung pada donor asetil karena donor tersebut telah meninggalkan enzim sebelum akseptor asetil berikatan. Namun, seperti halnya banyak reaksi ping-pong bi-bi, terdapat kemungkinan adanya kompetisi antara donor asetil dan akseptor asetil untuk berikatan dengan enzim yang belum terasetilasi. Hal ini menyebabkan penghambatan yang bergantung pada konsentrasi substrat pada konsentrasi tinggi.[5]

Ilustrasi mekanisme enzim N-asetiltransferase.[7]

Struktur enzim

Ilustrasi 3D situs aktif dan triad katalitik NAT2.[8]

Dua enzim NAT pada manusia adalah NAT1 dan NAT2. Mencit dan tikus mengekspresikan tiga enzim yaitu NAT1, NAT2, dan NAT3.[4] NAT1 dan NAT2 diketahui berkerabat dekat pada spesies yang telah diteliti sejauh ini, karena kedua enzim tersebut memiliki kemiripan urutan asam amino sebesar 75–95%. Keduanya juga memiliki residu sisteina pada situs aktif (Cys68) di wilayah N-terminal.[9][10] Selain itu, semua enzim NAT yang fungsional mengandung triad residu yang penting secara katalitik yang terdiri dari sisteina, histidina, dan asparagina ini.[7] Terdapat hipotesis bahwa efek katalitik obat kanker payudara sisplatin berkaitan dengan Cys68.[11] Inaktivasi NAT1 oleh sisplatin disebabkan oleh pembentukan aduk sisplatin yang tidak dapat balik (ireversibel) dengan residu sisteina pada sisi aktif. Ujung-C (C-terminus) membantu pengikatan asetil-KoA dan berbeda-beda di antara berbagai enzim NAT, termasuk homolog prokariotiknya.[12]

NAT1 dan NAT2 memiliki spesifisitas substrat yang berbeda namun tumpang tindih. NAT1 manusia cenderung mengasetilasi asam 4-aminobenzoat (PABA), asam 4-aminosalisilat, sulfametoksazol, dan sulfanilamida. NAT2 manusia cenderung mengasetilasi isoniazid (pengobatan tuberkulosis), hidralazin, prokainamida, dapson, aminoglutetimida, dan sulfametazin.[4]

Signifikansi biologis

NAT2 terlibat dalam metabolisme xenobiotik, yang dapat menyebabkan inaktivasi obat maupun pembentukan metabolit toksik yang bersifat karsinogenik. Biotransformasi xenobiotik dapat terjadi dalam tiga fase. Pada fase I, gugus reaktif dan polar dimasukkan ke dalam substrat. Pada fase II, terjadi konjugasi xenobiotik dengan spesies bermuatan, dan pada fase III dilakukan modifikasi tambahan, disertai mekanisme efluks yang berujung pada ekskresi oleh transporter.[13] Studi asosiasi seluruh genom (GWAS) mengidentifikasi NAT2 manusia sebagai sinyal utama untuk resistensi insulin—penanda kunci diabetes melitus dan faktor risiko kardiovaskular yang besar[13], dan enzim ini terbukti berkaitan dengan resistensi insulin seluruh tubuh pada mencit knockout NAT1.[14] NAT1 diperkirakan memiliki peran endogen, yang kemungkinan terkait dengan metabolisme seluler dasar. Hal ini mungkin berkaitan dengan alasan mengapa distribusi NAT1 di berbagai jaringan lebih luas dibandingkan NAT2.[13]

Pentingnya pada manusia

Setiap individu memetabolisme xenobiotik dengan laju yang berbeda, akibat adanya polimorfisme pada gen metabolisme xenobiotik.[13] Baik NAT1 maupun NAT2 dikodekan oleh dua gen yang sangat polimorfik yang terletak pada kromosom 8.[4] Polimorfisme NAT2 merupakan salah satu variasi pertama yang menjelaskan variabilitas antarindividu dalam metabolisme obat ini.[15] Polimorfisme ini memodifikasi stabilitas dan/atau aktivitas katalitik enzim yang mengubah laju asetilasi obat dan xenobiotik, suatu sifat yang disebut sebagai "fenotipe asetilator".[16] Untuk NAT2, fenotipe asetilator diklasifikasikan sebagai asetilator lambat, menengah, atau cepat.[17] Selain memodifikasi aktivitas enzimatik, studi epidemiologi telah menemukan adanya hubungan antara polimorfisme NAT2 dengan berbagai jenis kanker, yang kemungkinan disebabkan oleh beragam karsinogen lingkungan.[13]

Memang, NAT2 sangat polimorfik pada beberapa populasi manusia. Polimorfisme NAT2 mencakup substitusi asam amino tunggal R64Q, I114T, D122N, L137F, Q145P, R197Q, dan G286E. Varian-varian ini diklasifikasikan sebagai asetilator lambat, sedangkan NAT2 tipe liar diklasifikasikan sebagai asetilator cepat. Asetilator lambat cenderung dikaitkan dengan toksisitas obat dan kerentanan terhadap kanker.[18] Sebagai contoh, genotipe asetilator lambat NAT2 dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker kandung kemih, terutama pada perokok.[19] Polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) pada NAT1 mencakup R64W, V149I, R187Q, M205V, S214A, D251V, E26K, dan I263V, serta berkaitan dengan predisposisi genetik terhadap kanker, cacat lahir, dan penyakit lainnya.[20] Efek SNP asetilator lambat di wilayah pengodean terutama terjadi melalui pembentukan protein tidak stabil yang mengalami agregasi di dalam sel sebelum proses ubikitinasi dan degradasi.[3]

Sebanyak 50% populasi Inggris mengalami defisiensi enzim N-asetiltransferase hepatik. Kondisi ini dikenal sebagai status asetilator negatif. Obat-obatan yang dipengaruhi oleh kondisi ini meliputi:

Efek samping akibat defisiensi ini mencakup neuropati perifer dan hepatotoksisitas.[21] Haplotipe asetilator paling lambat yakni NAT2*5B (yang memiliki kaitan terkuat dengan kanker kandung kemih), tampaknya telah mengalami seleksi selama 6.500 tahun terakhir pada populasi Eurasia barat dan tengah; hal ini mengindikasikan bahwa asetilasi lambat memberikan keuntungan evolusioner bagi populasi tersebut, terlepas dari data hasil kesehatan epidemiologis yang kurang menguntungkan belakangan ini.[22]

Contoh

Berikut adalah daftar gen manusia yang mengodekan enzim N-asetiltransferase:

Simbol Nama
AANAT N-Asetiltransferase aralkilamina
ARD1A Homolog A ARD1, N-asetiltransferase (S. cerevisiae)
GNPNAT1 glukosamina-fosfat N-asetiltransferase 1
HGSNAT heparan-alfa-glukosaminida N-asetiltransferase
MAK10 Homolog MAK10, subunit asam amino N-asetiltransferase (S. cerevisiae)
NAT1 N-asetiltransferase 1 (N-asetiltransferase arilamina)
NAT2 N-asetiltransferase 2 (N-asetiltransferase arilamina)
NAT5 N-asetiltransferase 5 (diduga terkait GCN5)
NAT6 N-asetiltransferase 6 (terkait GCN5)
NAT8 N-asetiltransferase 8 (diduga terkait GCN5)
NAT8L N-asetiltransferase serupa 8 (diduga terkait GCN5)
NAT9 N-asetiltransferase 9 (diduga terkait GCN5)
NAT10 N-asetiltransferase 10 (terkait GCN5)
NAT11 N-asetiltransferase 11 (diduga terkait GCN5)
NAT12 N-asetiltransferase 12 (diduga terkait GCN5)
NAT13 N-asetiltransferase 13 (terkait GCN5)
NAT14 N-asetiltransferase 14 (diduga terkait GCN5)
NAT15 N-asetiltransferase 15 (diduga terkait GCN5)

Referensi

  1. ^ Evans DA (1989). "N-acetyltransferase". Pharmacology & Therapeutics. 42 (2): 157–234. doi:10.1016/0163-7258(89)90036-3. PMID 2664821.
  2. ^ Ma Y, Ghoshdastider U, Wang J, Ye W, Dötsch V, Filipek S, Bernhard F, Wang X (2012). "Cell-free expression of human glucosamine 6-phosphate N-acetyltransferase (HsGNA1) for inhibitor screening". Protein Expr. Purif. 86 (2): 120–6. doi:10.1016/j.pep.2012.09.011. PMID 23036358.
  3. ^ a b Sim, Edith; Lack, Nathan; Wang, Chan-Ju; et al. (May 2008). "Arylamine N-acetyltransferases: Structural and functional implications of polymorphisms". Toxicology. 254 (3): 170–183. Bibcode:2008Toxgy.254..170S. doi:10.1016/j.tox.2008.08.022. PMID 18852012.
  4. ^ a b c d Klaassen, Curtis D. (2008). Casarett and Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons 7th Ed. McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-147051-3.
  5. ^ a b Minchin, Rodney F.; Neville, Butcher J. (April 2015). "The role of lysine100 in the binding of acetylcoenzyme A to human arylamine N-acetyltransferase 1: Implications for other acetyltransferases" (PDF). Biochemical Pharmacology. 94 (3): 195–202. doi:10.1016/j.bcp.2015.01.015. PMID 25660616.
  6. ^ Weber, W.W.; Cohen, S.N.; Steinberg, M.S. (1968). "Purification and properties of N-acetyltransferase from mammalian liver". Ann N Y Acad Sci. 151 (2): 734–741. Bibcode:1968NYASA.151..734W. doi:10.1111/j.1749-6632.1968.tb11934.x. PMID 4984197. S2CID 44602517.
  7. ^ a b Westwood, I.M.; Kawamura, A.; Fullam, E.; et al. (2006). "Structure and Mechanism of Arylamine N-Acetyltransferases". Current Topics in Medicinal Chemistry. 6 (15): 1641–1654. doi:10.2174/156802606778108979. PMID 16918475.
  8. ^ Sinclair, J.C.; Sandy, J.; Delgoda, R.; Sim, E.; Noble, M.E. (2000). "Structure of arylamine N-acetyltransferase reveals a catalytic triad". Nature Structural Biology. 7 (7): 560–564. doi:10.1038/76783. PMID 10876241. S2CID 23694257.
  9. ^ Grant, D.M.; Blum, M.; Meyer, U.A. (1992). "Polymorphisms of N-acetyltransferase genes". Xenobiotica. 22 (9–10): 1073–1081. doi:10.3109/00498259209051861. PMID 1441598.
  10. ^ Vatsis, K.P.; Weber, W.W.; Bell, D.A. (1995). "Nomenclature for N-acetyltransferases". Pharmacogenetics. 5 (1): 1–17. doi:10.1097/00008571-199502000-00001. PMID 7773298.
  11. ^ Ragunathan, Nilusha; Dairou, Julien; Pulvinage, Benjamin; et al. (June 2008). "Identification of the Xenobiotic-Metabolizing Enzyme Arylamine N-Acetyltransferase 1 as a New Target of Cisplatin in Breast Cancer Cells: Molecular and Cellular Mechanisms of Inhibition". Molecular Pharmacology. 73 (6): 1761–1768. doi:10.1124/mol.108.045328. PMID 18310302. S2CID 9214220.
  12. ^ {{Cite journal|last1=Sim|first1=E.|last2=Abuhammad|first2=A.|last3=Ryan|first3=A.|author1-link=Edith Sim|date=May 2014|title=Arylamine N-acetyltransferases: from drug metabolism and pharmacogenetics to drug discovery|journal=Br J Pharmacol|volume=171|issue=11|pages=2705–2725|doi=10.1111/bph.125
  13. ^ a b c d e Laureri, Nicola; Sim, Edith (2018). Arylamine N-Acetyltransferases in Health and Disease: From Pharmacogenetics to Drug Discovery and Diagnostics. World Scientific. ISBN 978-981-323-200-6.
  14. ^ Camporez, João Paulo; Wang, Yongliang; Faarkrog, Kasper; et al. (Dec 2017). "Mechanism by which arylamine N-acetyltransferase 1 ablation causes insulin resistance in mice". PNAS. 114 (52): E11285–E11292. Bibcode:2017PNAS..11411285C. doi:10.1073/pnas.1716990115. PMC 5748223. PMID 29237750.
  15. ^ McDonagh, E.M.; et al. (2014). "PharmGKB summary: very important pharmacogene infor- mation for N-acetyltransferase 2". Pharmacogenet. Genomics. 24 (8): 409–425. doi:10.1097/FPC.0000000000000062. PMC 4109976. PMID 24892773.
  16. ^ Evans, D.A.; White, T.A. (1964). "Human acetylation polymorphism". J. Lab. Clin. Med. 63: 394–403. PMID 14164493.
  17. ^ Hein, D.W.; Doll, M.A. (2012). "Accuracy of various human NAT2 SNP genotyping panels to infer rapid, intermediate and slow acetylator phenotypes". Pharmacogenomics. 13 (1): 31–41. doi:10.2217/pgs.11.122. PMC 3285565. PMID 22092036.
  18. ^ Rajasekaran, M.; Abirami, Santhanam; Chen, Chinpan (2011). "Effects of Single Nucleotide Polymorphisms on Human N-Acetyltransferase 2 Structure and Dynamics by Molecular Dynamics Simulation". PLOS ONE. 6 (9) e25801. Bibcode:2011PLoSO...625801R. doi:10.1371/journal.pone.0025801. PMC 3183086. PMID 21980537.
  19. ^ Hein, D.W. (2000). "Molecular genetics and epidemiology of the NAT1 and NAT2 acetylation polymorphisms". Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 9 (1): 29–42. PMID 10667461.
  20. ^ Walraven, Jason M.; Trent, John O.; Hein, David W. (2008). "Structure-Function Analysis of Single Nucleotide Polymorphisms in Human N-Acetyltransferase 1". Drug Metabolism Reviews. 40 (1): 169–184. doi:10.1080/03602530701852917. PMC 2265210. PMID 18259988 – via Informa Healthcare.
  21. ^ Unissa, Ameeruddin Nusrath; Subbian, Selvakumar; Hanna, Luke Elizabeth; Selvakumar, Nagamiah (2016). "Overview on mechanisms of isoniazid action and resistance in Mycobacterium tuberculosis". Infection, Genetics and Evolution. 45: 474–492. Bibcode:2016InfGE..45..474U. doi:10.1016/j.meegid.2016.09.004. PMID 27612406.
  22. ^ Patin, E.; Barreiro, L.B.; Sabeti, P.C.; et al. (2006). "Deciphering the ancient and complex evolutionary history of human arylamine N-acetyltransferase genes". Am J Hum Genet. 78 (3): 423–436. doi:10.1086/500614. PMC 1380286. PMID 16416399.

Templat:Acyltransferases

Templat:Enzymes

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.
Kembali kehalaman sebelumnya