Passa i primi anni di vita a Wiesbaden, in Germania, dove il padre John è medico al servizio delle Forze Armate statunitensi e la madre Betty Reese è infermiera pediatrica; torna quindi a stabilirsi negli Stati Uniti a Godlettsville, un sobborgo di Nashville, sua patria elettiva, dove vive sino alla metà degli anni novanta, prima di trasferirsi a Los Angeles; i suoi genitori si sono separati nel 1996.
All'età di 7 anni viene scelta come modella per uno spot TV, il che la spinge a prendere lezioni di recitazione. Esordisce al cinema nel 1991 nel film L'uomo della luna, nel quale ricopre la parte di un'adolescente che vive le prime crisi sentimentali e familiari quando la sorella maggiore si fidanza con il suo primo amore. Per questo ruolo viene candidata allo Young Artist Award. Lo stesso anno, recita nel suo primo film per la TV insieme a Patricia Arquette, Fiore selvaggio, diretto da Diane Keaton.
Prima di darsi definitivamente al cinema ha frequentato l'Università di Stanford, mirando a laurearsi in Letteratura inglese. Ha tuttavia abbandonato gli impegni di studio a fronte dell'intensificarsi della sua carriera.
Sempre negli stessi anni rifiuta di partecipare a film di genere, aventi maggior impatto commerciale, quali Scream (1997), allo scopo di non legare la sua immagine ad un determinato cliché. Nel 1998 partecipa al film Twilight, recitando al fianco di Paul Newman, Susan Sarandon e Gene Hackman, che ne conferma le notevoli attitudini recitative in ruoli drammatici. Il ruolo la pone all'attenzione delle principali case di produzione.
La sua carriera decolla definitivamente a partire dal 2001. Da quell'anno lega infatti il suo nome a commedie brillanti aventi un notevole riscontro di pubblico negli Stati Uniti, che la rendono "nuova fidanzata d'America", come accaduto a Meg Ryan un quindicennio addietro. Le viene offerta la parte di Elle Woods, una ragazza appassionata di moda che decide di diventare studentessa di Legge per seguire il suo ex ragazzo all'Università di Harvard, nel film La rivincita delle bionde. Parlando del suo personaggio, ha dichiarato "Quando ho letto il copione, ho pensato: 'Lei viene da Beverly Hills, è ricca, è in una confraternita, ha un ragazzo fantastico. Oh sì, viene scaricata. E allora? La odio lo stesso.' Quindi dovevamo fare in modo che lei fosse il tipo di persona che non puoi proprio odiare." Il film è un successo commerciale e la sua performance viene lodata dalla critica e le porta una seconda nomination al Golden Globe e un MTV Movie Award. I suoi ruoli più conosciuti sono stati quelli di Elle Woods nei film La rivincita delle bionde, del 2001 e Una bionda in carriera, sequel del 2003, nonché in Tutta colpa dell'amore del 2002, dove rivisita in chiave ironica le sue origini sudiste.
Sempre negli stessi anni partecipa a due film in costume, L'importanza di chiamarsi Ernest, tratto da Wilde (2002) e La fiera della vanità del 2004, tratto dal romanzo di Thackeray, (il film viene presentato al Festival di Venezia), dove recita nel ruolo della protagonista Rebecca "Becky" Sharp. L'attrice è incinta durante le riprese di quest'ultimo film e ritiene che la gravidanza l'abbia aiutata nell'interpretazione del personaggio.
Nel 2005 si è vista negli schermi italiani nella commedia romantica Se solo fosse vero, tratto dall'omonimo romanzo di Marc Levy, a fianco di Mark Ruffalo, discreto successo al botteghino. Due anni dopo, è tornata sul grande schermo con il thriller politico Rendition, mentre a novembre 2008 è uscita negli USA la commedia Tutti insieme inevitabilmente, che è stata un successo al botteghino nonostante recensioni soprattutto negative.
È titolare di una casa di produzione cinematografica, la Type A, la cui denominazione deriva dal soprannome attribuitole da bambina da parte dei familiari, traducibile grosso modo come "signorina 10 e lode", a riprova di un carattere perfezionista e tenace. Con la propria società ha prodotto Una bionda in carriera e Penelope, dove recita in un breve cameo a fianco di Christina Ricci.
Durante la festa del suo 21º compleanno conosce l'attore Ryan Phillippe, che sposa nel giugno 1999. La coppia ha avuto due figli: Ava Elizabeth (nata il 9 settembre 1999) e Deacon Reese (nato il 23 ottobre 2003).
Nell'ottobre 2006 Reese presenta istanza di divorzio e chiede la custodia esclusiva dei figli poiché Ryan l'aveva tradita, ma lui ottiene la custodia congiunta. Il divorzio è stato ufficializzato il 5 ottobre 2007.
Reese Witherspoon e l'agente Jim Toth hanno annunciato il loro fidanzamento nel dicembre 2010 e si sono sposati il 26 marzo 2011 a Ojai, in California. La coppia ha avuto un figlio, Tennessee James Toth, nato il 27 settembre 2012[3]. La coppia ha annunciato il divorzio il 24 marzo 2023.
Procedimenti giudiziari
La notte del 19 aprile 2013 è stata arrestata in Georgia, per aver tentato di impedire il fermo del marito, accusato di aver guidato in stato di ebbrezza.[4] L'attrice e il marito sono stati rilasciati la mattina stessa, e la Witherspoon ha chiesto scusa attraverso un rappresentante per il suo comportamento.
2022 – Candidatura al miglior cast in una serie drammatica per The Morning Show
Doppiatrici italiane
Nelle versioni in italiano dei suoi lavori, Reese Witherspoon è stata doppiata da:
Rossella Acerbo in Cruel Intentions - Prima regola non innamorarsi, American Psycho, La fiera della vanità, Penelope, Rendition - Detenzione illegale, 40 sono i nuovi 20, Big Little Lies - Piccole grandi bugie, The Morning Show, Tanti piccoli fuochi, Da me o da te
Federica De Bortoli in Pleasantville, Election, Una spia non basta, Wild, Vizio di forma, Fuga in tacchi a spillo
Valentina Mari in L'uomo della luna, La rivincita delle bionde, Una bionda in carriera, I Muppet
Barbara De Bortoli in Freeway - No Exit, Come lo sai, Devil's Knot - Fino a prova contraria
Georgia Lepore in Sulle orme del vento, Se solo fosse vero
Giuppy Izzo in Tutta colpa dell'amore, Nelle pieghe del tempo