Ibrutinib

Ibrutinib
Data klinis
Nama dagangImbruvica, dll
Nama lainPCI-32765, CRA-032765
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa614007
License data
Kategori
kehamilan
Rute
pemberian		Oral
Kode ATC
Status hukum
Status hukum
Data farmakokinetika
Pengikatan protein97,3%
MetabolismeHati (CYP3A & CYP2D6)
Waktu paruh eliminasi4–6 jam
EkskresiFeses (80%), urin (10%)
Pengenal
  • 1-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona
Nomor CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Ligan PDB
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.232.543 Sunting di Wikidata
Data sifat kimia dan fisik
RumusC25H24N6O2
Massa molar440,51 g·mol−1
Model 3D (JSmol)
  • C=CC(=O)N1CCC[C@H](C1)N2C3=C(C(=N2)C4=CC=C(C=C4)OC5=CC=CC=C5)C(=NC=N3)N
  • InChI=1S/C25H24N6O2/c1-2-21(32)30-14-6-7-18(15-30)31-25-22(24(26)27-16-28-25)23(29-31)17-10-12-20(13-11-17)33-19-8-4-3-5-9-19/h2-5,8-13,16,18H,1,6-7,14-15H2,(H2,26,27,28)/t18-/m1/s1
  • Key:XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHBU

Ibrutinib adalah obat molekul kecil yang menghambat proliferasi dan kelangsungan hidup sel B dengan mengikat protein tirosin kinase Bruton (BTK) secara ireversibel. Obat ini juga memblokir BTK menghambat jalur reseptor sel B, yang sering kali aktif secara abnormal pada kanker sel B. Oleh karena itu, Ibrutinib digunakan untuk mengobati kanker tersebut, termasuk limfoma sel mantel, leukemia limfositik kronis, dan makroglobulinemia Waldenström.[6][7] Ibrutinib juga mengikat Src Kinase C-terminal, yang merupakan reseptor di luar target untuk penghambat BTK. Pengikatan ini menghambat kinase dari mendorong diferensiasi dan pertumbuhan sel. Ibrutinib mengikat reseptor ini dan menghambat kinase dari mendorong diferensiasi dan pertumbuhan sel. Hal ini menyebabkan banyak efek samping yang berbeda seperti pembesaran atrium kiri dan fibrilasi atrium selama pengobatan Leukemia Limfositik Kronis.[8] Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.[9]

Sejarah

Ibrutinib diciptakan oleh para ilmuwan di Celera Genomics sebagai senyawa alat untuk mempelajari fungsi BTK; senyawa ini mengikat targetnya secara kovalen — sebuah fitur yang ideal untuk sebuah reagen, meskipun umumnya tidak disukai dalam desain obat.[10]

Pada tahun 2006, dalam rangka mengakuisisi program yang berfokus pada HDAC dari Celera setelah program penemuan awalnya sendiri gagal, Pharmacyclics juga mengambil alih program penemuan penghambat BTK molekul kecil Celera seharga $2 juta tunai dan $1 juta dalam bentuk saham dan menamai senyawa alat tersebut dengan PCI-32765.[10][11] Pada tahun 2011 setelah obat tersebut menyelesaikan uji coba Fase II, Johnson & Johnson dan Pharmacyclics setuju untuk mengembangkan obat tersebut bersama-sama, dan J&J membayar Pharmacyclics $150 juta di muka dan $825 juta dalam bentuk milestone.[12] Pharmacyclics diakuisisi oleh AbbVie pada bulan Mei 2015, serta Abbvie memproyeksikan penjualan global sebesar US$1 miliar pada tahun 2016 dan $5 miliar pada tahun 2020.[13]

Obat ini disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada bulan November 2013 untuk pengobatan limfoma sel mantel.[14] Pada bulan Februari 2014, FDA memperluas penggunaan ibrutinib yang disetujui untuk leukemia limfositik kronis (CLL).[15][16] Obat ini disetujui untuk makroglobulinemia Waldenström pada tahun 2015.[17][18]

Pada bulan Maret 2015, Pharmacyclics dan AbbVie sepakat bahwa Abbvie akan mengakuisisi Pharmacyclics senilai $21 miliar;[19] kesepakatan tersebut diselesaikan pada bulan Mei tersebut.[20]

Pada bulan Maret 2016, indikasi baru untuk ibrutinib disetujui di Amerika Serikat untuk pasien leukemia limfositik kronis (CLL).[21]

Pada bulan Mei 2016, indikasi baru untuk ibrutinib disetujui di Amerika Serikat untuk leukemia limfositik kronis (CLL) dan limfoma limfositik kecil (SLL).[22]

Pada bulan Januari 2017, indikasi baru untuk ibrutinib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan orang dewasa dengan limfoma zona marginal (MZL) relaps/refrakter (R/R) yang memerlukan terapi sistemik dan telah menerima setidaknya satu terapi berbasis anti-CD20 sebelumnya.[23]

Pada bulan Agustus 2017, FDA menyetujui indikasi baru untuk ibrutinib untuk mengobati penyakit graft-versus-host. Ini adalah pengobatan pertama yang disetujui FDA untuk penyakit graft-versus-host.[24][25][26]

Pada bulan Februari 2018, formulasi tablet ibrutinib disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat.[27]

Pada bulan Agustus 2018, ibrutinib yang dikombinasikan dengan rituksimab disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan orang dewasa dengan makroglobulinemia Waldenström (WM), jenis limfoma non-Hodgkin (NHL) yang langka dan tidak dapat disembuhkan.[28]

Pada bulan Januari 2019, ibrutinib yang dikombinasikan dengan obinutuzumab disetujui untuk pengobatan orang dewasa dengan leukemia limfositik kronis/limfoma limfositik kecil (CLL/SLL) yang sebelumnya tidak diobati.[29]

Pada bulan April 2020, FDA memperluas indikasi ibrutinib untuk mencakup kombinasinya dengan rituksimab, untuk pengobatan awal orang dewasa dengan leukemia limfositik kronis (CLL) atau limfoma limfositik kecil (SLL). Persetujuan didasarkan pada uji coba E1912 (NCT02048813), uji coba 2:1 acak, multisenter, label terbuka, terkontrol aktif dari ibrutinib dengan rituksimab dibandingkan dengan fludarabin, siklofosfamid, dan rituksimab (FCR) pada 529 subjek dewasa berusia 70 tahun atau lebih muda dengan CLL atau SLL yang sebelumnya tidak diobati, yang memerlukan terapi sistemik.[30]

Kegunaan medis

Ibrutinib diindikasikan untuk pengobatan limfoma sel mantel (MCL), leukemia limfositik kronis (CLL)/limfoma limfositik kecil (SLL), makroglobulinemia Waldenström (WM), limfoma zona marginal (MZL), dan penyakit graft versus host kronis (cGVHD).[5][6][7][14][17][24][25][31]

Efek samping

Efek samping yang sangat umum (>10% frekuensi) meliputi pneumonia, infeksi saluran napas atas, sinusitis, infeksi kulit, jumlah neutrofil rendah, jumlah trombosit rendah, sakit kepala, pendarahan, memar, diare, muntah, penyakit radang mulut, mual, sembelit, ruam, nyeri sendi, spasmofili otot, nyeri muskuloskeletal, demam, dan edema.[5]

Efek samping yang umum (frekuensi 1–10%) meliputi sepsis, infeksi saluran kemih, kanker kulit non-melanoma (karsinoma sel basal, karsinoma sel skuamosa), jumlah leukosit rendah, jumlah limfosit rendah, penyakit paru interstisial, sindrom lisis tumor,[32] kadar asam urat tinggi, pusing, penglihatan kabur, fibrilasi atrium, perdarahan subdural, mimisan, memar kecil akibat pembuluh darah yang pecah, tekanan darah tinggi, biduran, dan kulit kemerahan atau memerah.[5]

Farmakologi

Bioavailabilitas oral ibrutinib adalah 3,9% dalam keadaan puasa; 8,4% dalam keadaan makan; dan 15,9% setelah mengonsumsi jus limau gedang.[33]

Mekanisme

Ibrutinib merupakan penghambat tirosin kinase Bruton (BTK) yang poten dan ireversibel. Gugus akrilamida dari ibrutinib membentuk ikatan kovalen dengan residu sisteina C481 pada situs aktif BTK, yang menyebabkan penghambatan berkelanjutan aktivitas enzimatik BTK. BTK merupakan molekul pensinyalan penting dari jalur reseptor antigen sel B (BCR), yang berperan dalam patogenesis beberapa keganasan sel B termasuk limfoma sel mantel (MCL), limfoma sel B besar difus (DLBCL), limfoma folikular, dan leukemia limfositik kronis (CLL). Studi praklinis telah menunjukkan bahwa ibrutinib menghambat proliferasi dan kelangsungan hidup sel B ganas secara in vivo, serta migrasi sel dan adhesi substrat secara in vitro.[7]

Dalam studi klinis awal, aktivitas ibrutinib telah dijelaskan mencakup pengurangan cepat limfadenopati yang disertai limfositosis sementara, yang menunjukkan bahwa obat ini mungkin memiliki efek langsung pada homing atau migrasi sel ke faktor-faktor dalam lingkungan mikro jaringan.[34]

Dalam studi praklinis pada sel leukemia limfositik kronis (CLL), ibrutinib telah dilaporkan mendorong apoptosis, menghambat proliferasi, dan juga mencegah sel CLL merespons rangsangan kelangsungan hidup yang diberikan oleh lingkungan mikro. Hal ini juga menyebabkan penurunan kadar MCL1 (protein anti-apoptosis) pada sel B ganas.[35] Pengobatan sel CLL yang teraktivasi dengan ibrutinib menghasilkan penghambatan fosforilasi tirosin BTK dan juga secara efektif menghapuskan jalur kelangsungan hidup hilir yang diaktifkan oleh kinase ini termasuk ERK1/2, PI3K, dan NF-κB. Selain itu, ibrutinib menghambat proliferasi sel CLL secara in vitro, secara efektif memblokir sinyal kelangsungan hidup yang diberikan secara eksternal ke sel CLL dari lingkungan mikro termasuk faktor terlarut (BAFF, IL-6, IL-4, dan TNF-α), pengikatan fibronektin, dan kontak sel stroma.

Ibrutinib juga telah dilaporkan mengurangi kemotaksis sel leukemia limfositik kronis terhadap kemokin CXCL12 dan CXCL13, dan menghambat adhesi seluler setelah stimulasi pada reseptor sel B (BCR).[36][37] Selain itu, ibrutinib menurunkan ekspresi CD20 (target rituksimab/ofatumumab) dengan menargetkan sumbu CXCR4/SDF1.[35] Secara keseluruhan, data ini konsisten dengan model mekanistik di mana ibrutinib memblokir sinyal BCR, yang mendorong sel ke dalam apoptosis dan/atau mengganggu migrasi sel dan perlekatan pada lingkungan mikro tumor yang protektif.

Masyarakat dan budaya

Ekonomi

Janssen Pharmaceutica dan Pharmacyclics memperkenalkan formulasi tablet dosis tunggal baru dengan struktur harga tetap pada paruh pertama tahun 2018 dan menghentikan formulasi kapsul. Hal ini memicu protes karena dianggap melipatgandakan biaya obat bagi pasien rata-rata.[38]

Janssen Pharmaceutica dan Pharmacyclics kemudian membatalkan keputusan untuk menghentikan formulasi kapsul tersebut, mengingat obat tersebut saat ini tersedia dalam bentuk kapsul dan tablet.[39]

Ibrutinib ditambahkan ke dalam Skema Manfaat Farmasi Australia pada tahun 2018.[40]

Ibrutinib generik ditambahkan ke dalam Skema Manfaat Farmasi India pada tahun 2020.[41]

Imbruvica ditetapkan pada tahun 2023 sebagai salah satu dari 10 obat pertama yang akan dinegosiasikan harga Medicare berdasarkan Undang-Undang Pengurangan Inflasi.[42]

Referensi

  1. ^ "Ibrutinib (Imbruvica) Use During Pregnancy". Drugs.com. 3 December 2019. Diakses tanggal 28 March 2020.
  2. ^ "Prescription medicines: registration of new chemical entities in Australia, 2015". Therapeutic Goods Administration (TGA). 21 June 2022. Diakses tanggal 10 April 2023.
  3. ^ "Regulatory Decision Summary for Imbruvica". Drug and Health Products Portal. 4 August 2023. Diakses tanggal 2 April 2024.
  4. ^ "Imbruvica 140 mg Film-Coated Tablets - Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc). 16 January 2020. Diakses tanggal 28 March 2020.
  5. ^ a b c d "UK Ibrutinib label". UK Electronic Medicines Compendium. 25 August 2016. Diarsipkan dari asli tanggal 30 July 2019. Diakses tanggal 20 November 2016.
  6. ^ a b c "Imbruvica- ibrutinib capsule Imbruvica- ibrutinib tablet, film coated". DailyMed. 8 April 2020. Diakses tanggal 21 April 2020.
  7. ^ a b c d "Imbruvica EPAR". European Medicines Agency (EMA). 8 July 2021. Diakses tanggal 14 July 2021.
  8. ^ Xiao L, Salem JE, Clauss S, Hanley A, Bapat A, Hulsmans M, et al. (December 2020). "Ibrutinib-Mediated Atrial Fibrillation Attributable to Inhibition of C-Terminal Src Kinase". Circulation. 142 (25): 2443–2455. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049210. PMC 9661397. PMID 33092403.
  9. ^ World Health Organization (2021). World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. hdl:10665/345533. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02.
  10. ^ a b Shaywitz D (5 April 2013). "The Wild Story Behind A Promising Experimental Cancer Drug". Forbes.
  11. ^ Langreth R, Coffey B (26 February 2015). "Cancer Drug Once Bought for $7 Million May Now Fetch $18 Billion". Bloomberg.com.
  12. ^ Sheridan C (March 2012). "Companies in rapid pursuit of Btk immunokinase". Nature Biotechnology. 30 (3): 199–200. doi:10.1038/nbt0312-199. PMID 22398595. S2CID 205266502.
  13. ^ Walker J (1 January 2016). "Patients Struggle With High Drug Prices: Out-of-pocket costs for pricey new drugs leave even some insured and relatively affluent patients with hard choices on how to afford them". The Wall Street Journal. Diakses tanggal 31 January 2019.
  14. ^ a b "FDA approves Imbruvica for rare blood cancer". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 13 November 2013. Diarsipkan dari asli tanggal 13 November 2013. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  15. ^ "Imbruvica (ibrutinib) Capsules". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 8 April 2015. Diakses tanggal 21 April 2020.
  16. ^ Azvolinsky A. "FDA Approves Ibrutinib for Chronic Lymphocytic Leukemia". Cancer Network. Diarsipkan dari asli tanggal 22 February 2014. Diakses tanggal 14 February 2014.
  17. ^ a b "FDA expands approved use of Imbruvica for rare form of non-Hodgkin lymphoma" (Press release). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 29 January 2015. Diarsipkan dari asli tanggal 1 February 2015. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  18. ^ "Imbruvica (ibrutinib) Now Approved to Treat Waldenstrom's Macroglobulinemia in Europe". AbbVie. 10 July 2015. Diarsipkan dari asli tanggal 13 July 2020. Diakses tanggal 21 April 2020.
  19. ^ Rockoff JD, Loftus P (5 March 2015). "AbbVie to Buy Pharmacyclics in $21 Billion Deal". The Wall Street Journal.
  20. ^ Sachdev A (26 May 2015). "AbbVie closes $21 billion deal for Pharmacyclics". Chicago Tribune.
  21. ^ "Imbruvica (ibrutinib) Approved by U.S. FDA for the First-line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia". AbbVie (Press release). 4 March 2016. Diarsipkan dari asli tanggal 22 April 2020. Diakses tanggal 21 April 2020.
  22. ^ "U.S. FDA Expands Imbruvica (ibrutinib) Label to Include Overall Survival Data in Previously Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) and New Indication for Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) Patients". AbbVie (Press release). 9 May 2016. Diarsipkan dari asli tanggal 22 April 2020. Diakses tanggal 21 April 2020.
  23. ^ "U.S. FDA Approves Imbruvica (ibrutinib) as First Treatment Specifically Indicated for Relapsed/Refractory Marginal Zone Lymphoma (MZL) - a Rare Type of Non-Hodgkin's Lymphoma". AbbVie (Press release). 19 January 2017. Diakses tanggal 21 April 2020.
  24. ^ a b "FDA approves treatment for chronic graft versus host disease" (Press release). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2 August 2017. Diarsipkan dari asli tanggal 15 December 2019. Diakses tanggal 28 March 2020. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  25. ^ a b "FDA expands ibrutinib indications to chronic GVHD". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2 August 2017. Diakses tanggal 21 April 2020.
  26. ^ "U.S. FDA Approves Imbruvica (ibrutinib) as First Approved Treatment Specifically for Adults with Chronic Graft-Versus-Host-Disease (cGVHD) -- A Serious, Potentially Life-Threatening Condition -- After Failure of One or More Lines of Systemic Therapy". AbbVie (Press release). 2 August 2017. Diakses tanggal 21 April 2020.
  27. ^ "Drug Approval Package: Imbruvica (ibrutinib)". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 26 October 2018. Diakses tanggal 22 April 2020.
  28. ^ "AbbVie Announces Imbruvica (ibrutinib) Plus Rituximab Approval by U.S. FDA as First Chemotherapy-Free Combination Treatment in Adults with Waldenström's Macroglobulinemia, a Rare Type of Blood Cancer". AbbVie (Press release). 27 August 2018. Diakses tanggal 21 April 2020.
  29. ^ "AbbVie Announces U.S. FDA Approval of Imbruvica (ibrutinib) Plus Obinutuzumab (GAZYVA) - First Chemotherapy-Free, Anti-CD20 Combination Regimen Approved for Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) in Previously Untreated Patients". AbbVie (Press release). 28 January 2019. Diakses tanggal 21 April 2020.
  30. ^ "FDA approves ibrutinib plus rituximab for chronic lymphocytic leukemia". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 21 April 2020. Diarsipkan dari asli tanggal 22 April 2020. Diakses tanggal 21 April 2020. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
  31. ^ "FDA approves ibrutinib for pediatric patients with chronic graft versus host disease, including a new oral suspension". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 24 August 2022. Diarsipkan dari asli tanggal 24 August 2022. Diakses tanggal 24 August 2022.
  32. ^ Kaur V, Mehta P, Johnsurd J, Govindarajan R (November 2014). "Ibrutinib-associated tumor lysis syndrome in a patient with chronic lymphocytic leukemia". Blood. 124 (23): 3503–3505. doi:10.1182/blood-2014-08-591875. PMID 25431479.
  33. ^ de Vries R, Smit JW, Hellemans P, Jiao J, Murphy J, Skee D, et al. (February 2016). "Stable isotope-labelled intravenous microdose for absolute bioavailability and effect of grapefruit juice on ibrutinib in healthy adults". British Journal of Clinical Pharmacology. 81 (2): 235–245. doi:10.1111/bcp.12787. PMC 4833163. PMID 26382728.
  34. ^ Brown JR (March 2013). "Ibrutinib (PCI-32765), the first BTK (Bruton's tyrosine kinase) inhibitor in clinical trials". Current Hematologic Malignancy Reports. 8 (1): 1–6. doi:10.1007/s11899-012-0147-9. PMC 3584329. PMID 23296407.
  35. ^ a b Pavlasova G, Borsky M, Seda V, Cerna K, Osickova J, Doubek M, et al. (September 2016). "Ibrutinib inhibits CD20 upregulation on CLL B cells mediated by the CXCR4/SDF-1 axis". Blood. 128 (12): 1609–1613. doi:10.1182/blood-2016-04-709519. PMC 5291297. PMID 27480113.
  36. ^ Ponader S, Chen SS, Buggy JJ, Balakrishnan K, Gandhi V, Wierda WG, et al. (February 2012). "The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo". Blood. 119 (5): 1182–1189. doi:10.1182/blood-2011-10-386417. PMC 4916557. PMID 22180443.
  37. ^ de Rooij MF, Kuil A, Geest CR, Eldering E, Chang BY, Buggy JJ, et al. (March 2012). "The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia". Blood. 119 (11): 2590–2594. doi:10.1182/blood-2011-11-390989. PMID 22279054.
  38. ^ Johnson CY (18 April 2018). "Science hinted that cancer patients could take less of a $148,000-a-year drug. Its maker tripled the price of a pill". The Washington Post. Diakses tanggal 19 April 2018.
  39. ^ Johnson CY (15 May 2018). "After outcry, drugmakers decide not to triple the price of a cancer pill". The Washington Post. Diakses tanggal 13 June 2018.
  40. ^ "MIL-OSI Australia: $250 million investment in life changing cancer medicines – ForeignAffairs.co.nz". Foreignaffairs.co.nz. 16 July 2018. Diarsipkan dari asli tanggal 20 July 2018. Diakses tanggal 20 July 2018.
  41. ^ "Cost-effectiveness Ibrutinib [Imbruvica] In India, USA, UK, And Australia – Medixocentre.com". Medixocentre.com. 10 February 2020. Diakses tanggal 15 February 2020.
  42. ^ "CMS Releases List of 10 Drugs Subject to Price Negotiation Under IRA". AJMC (dalam bahasa Inggris). 2023-08-29. Diakses tanggal 2024-03-17.

Bacaan lebih lanjut

Pranala luar

Content Disclaimer

Informasi ini disarikan dari Wikipedia dan disajikan kembali untuk tujuan edukasi. Konten tersedia di bawah lisensi CC BY-SA 3.0. Kami tidak bertanggung jawab atas ketidakakuratan data yang bersumber dari kontribusi publik tersebut.

  1. The information displayed on this website is sourced in part or in whole from Wikipedia and has been adapted for the purpose of restating it. We strive to provide accurate and relevant information, however:
  2. There is no guarantee of absolute accuracy. Wikipedia is an open, collaborative project that can be edited by anyone, so information is subject to change.
  3. It is not intended to constitute professional advice. The content displayed is for informational and educational purposes only. For important decisions (e.g., medical, legal, or financial), please consult a professional.
  4. Content copyright. Wikipedia is licensed under the Creative Commons Attribution-ShareAlike License (CC BY-SA). This means that content may be reused with appropriate attribution and shared under a similar license.
  5. Responsible use. Any risk arising from the use of information from this website is entirely the responsibility of the user.
Kembali kehalaman sebelumnya